Синдром Криглера-Наджара (ЦНС), названный в честь двух врачей, впервые описавших это состояние в 1952 году, Джона Криглера и Виктора Наджара, является редким, опасным для жизни наследственным заболеванием, поражающим печень. ЦНС характеризуется высоким уровнем токсического вещества, называемого билирубином, в крови (гипербилирубинемия).

Билирубин образуется в процессе нормального распада красных кровяных клеток. Для выведения из организма билирубин проходит химическую реакцию в печени, где фермент уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УГТ) превращает токсичную форму билирубина в растворимую форму (процесс, известный как «конъюгация билирубина»), которая может быть выведена из организма через желчь и в кишечник. См. графическое изображение « Нормальное состояние» ниже.

При заболеваниях ЦНС фермент UGT либо полностью неактивен (тип I ЦНС), либо его активность значительно снижена (тип II ЦНС). В обоих случаях билирубин не расщепляется должным образом и не может выводиться с желчью. Высокий уровень неконъюгированного билирубина накапливается в крови, что приводит к желтухе и может распространяться в мозг, вызывая тяжелую форму повреждения головного мозга, называемую ядерной желтухой (подробнее об этом ниже). Заболевания ЦНС типа I, при которых организм не вырабатывает UGT или вырабатывает его очень мало, протекают гораздо тяжелее и могут привести к смерти в раннем детстве. Заболевания ЦНС типа II, при которых организм вырабатывает умеренное, но сниженное количество UGT, протекают менее тяжело, реже вызывают ядерную желтуху, и пациенты могут реагировать на некоторые лекарства. См. графическое изображение под названием «Аномальное состояние» ниже.

Нормальное состояние Криглера-Наджара — Нормальное состояние

Криглер-Наджар-Аномальное-Состояние — Аномальное состояние

Что вызывает ЦНС?

ЦНС вызвана мутацией в гене UGT1A1, который отвечает за фермент UGT в печени. Это аутосомно-рецессивное заболевание, что означает, что ребенок должен унаследовать поврежденный ген UGT1A1 как от матери, так и от отца, чтобы пострадать. Когда это происходит, производство UGT либо устраняется (тип ЦНС I), либо значительно снижается (тип ЦНС II), что приводит к накоплению билирубина в крови.

Если ген передается только одному из родителей, у ребенка может развиться менее тяжелое заболевание, известное как синдром Жильбера.

На кого влияет ЦНС?

По оценкам, во всем мире ЦНС поражается менее чем у 1 из 1 миллиона новорожденных. Из-за генетической природы заболевания оба родителя должны нести мутацию, чтобы их ребенок был затронут.

Каковы симптомы ЦНС?

Симптомы I типа ЦНС обычно проявляются вскоре после рождения. У заболевших младенцев развивается сильная желтуха, пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз. Эти симптомы сохраняются после первых трех недель жизни.

Младенцы подвержены риску развития ядерной желтухи, также известной как билирубиновая энцефалопатия, в течение первого месяца жизни. Ядра является потенциально опасным для жизни неврологическим заболеванием, при котором токсический уровень билирубина накапливается в головном мозге, вызывая повреждение центральной нервной системы. Ранние признаки ядерной желтухи могут включать недостаток энергии (летаргию), рвоту, лихорадку и / или неудовлетворительное питание. Другие симптомы, которые могут последовать, включают отсутствие определенных рефлексов (рефлекс Моро); от легких до тяжелых мышечных спазмов, включая спазмы, при которых голова и пятки согнуты или выгнуты назад, а тело наклонено вперед (опистотонус); и / или неконтролируемые непроизвольные движения мышц (спастичность). Кроме того, пораженные младенцы могут слабо сосать или кормить грудью, у них разовьется пронзительный крик и / или снижен мышечный тонус (гипотония), что приведет к ненормальной «вялости».

Ядерная желтуха может привести к более легким симптомам, таким как неуклюжесть, трудности с мелкой моторикой и недоразвитие эмали зубов, или может привести к серьезным осложнениям, таким как потеря слуха, проблемы с сенсорным восприятием, судороги и медленные, непрерывные, непроизвольные, корчащиеся движения (атетоз) рук и ног или всего тела. Эпизод ядерной желтухи может в конечном итоге привести к опасному для жизни повреждению головного мозга.

Хотя ядерная желтуха обычно развивается в раннем младенчестве, в некоторых случаях у людей с типом ЦНС 1 ядерная желтуха может развиться позже в детстве или в раннем взрослом возрасте. Пациенты, у которых концентрация билирубина в крови поддерживается на безопасном уровне за счет воздействия света (см. Ниже в разделе «Лечение»), могут развить ядерную желтуху в любом возрасте, если лечение светом прерывается или пациент страдает другими заболеваниями.

Синдром Криглера-Наджара 2-го типа менее серьезен, чем 1-го типа. Некоторым людям не ставят диагноз, пока они не станут взрослыми. У заболевших младенцев развивается желтуха, которая усиливается, когда ребенок болеет (сопутствующее заболевание), не ест в течение длительного периода времени (длительное голодание) или находится под общим наркозом. Ядерная желтуха редко встречается при синдроме Криглера-Наджара типа II, но может возникать, особенно когда больной болен, не ест или находится под наркозом.

Как диагностируется ЦНС?

Сильная желтуха в течение нескольких дней после рождения может вызвать подозрение на синдром Криглера-Наджара. Это может быть подтверждено клиническим обследованием, семейным анамнезом, генетическими и лабораторными исследованиями. Например, анализы крови покажут высокий уровень неконъюгированного билирубина в крови или недостаток конъюгированного билирубина в желчи.

Генетическое тестирование для выявления мутаций в гене UGT1A1 также может подтвердить диагноз.

Как лечится ЦНС?

Основная цель лечения синдрома Криглера-Наджара - как можно быстрее и последовательнее снизить количество неконъюгированного билирубина в крови. Это выполняется по-разному для ЦНС типа I и ЦНС типа II.

Для лечения ЦНС I типа в основном используется фототерапия, при которой ребенок подвергается воздействию синего светодиодного света в аппарате, похожем на солярий. Свет устраняет необходимость в конъюгации и расщепляет неконъюгированный билирубин, который затем выводится с желчью и кишечником для выведения. Однако фототерапия - утомительный процесс, требующий 10-12 часов терапии в день. Длительное воздействие света приводит к утолщению кожи ребенка, что увеличивает потребность в более интенсивном режиме фототерапии. Необходимость фототерапии значительно снижает качество жизни.

Трансплантация печени — это потенциально спасительный метод лечения для пациентов с синдромом Криглера-Наджара. В новой печени содержится фермент, способный превращать неконъюгированный билирубин (который не может быть выведен из организма) в конъюгированный билирубин (который может быть выведен из организма).

У пациентов все еще есть мутация гена, вызывающая дефицит глюкуронилтрансферазы, и они все еще могут передать аномалию своим детям.

Хотя некоторым людям с типом ЦНС II может потребоваться фототерапия во время эпизодов тяжелой гипербилирубинемии, большинство из них хорошо контролируются при ежедневном лечении фенобарбиталом.

Каков прогноз для людей с ЦНС?

При правильном лечении пациенты с типом ЦНС II могут жить относительно нормальной жизнью.

К сожалению, людям с типом ЦНС I гораздо тяжелее, с риском серьезного и необратимого повреждения головного мозга, и единственные доступные методы лечения теряют эффективность с возрастом ребенка, что вызывает необходимость в жизненно важной трансплантации и поиске альтернативных методов лечения. гораздо более срочно.

Каково будущее направление исследований ЦНС?

Продолжающиеся исследования синдрома Криглера-Наджара включают в себя разработку методов лечения, направленных на замену отсутствующего или дефицитного фермента. В настоящее время проводятся клинические испытания генной терапии, в ходе которых аномальный ген UGT1A1 у людей с ЦНС заменяется нормальным геном UGT1A1, чтобы организм мог производить функциональный UGT. Генная терапия может стать постоянным, пожизненным излечением от этого заболевания, если ее эффективность будет доказана в клинических испытаниях. Исследователи также изучают, может ли введение нормальных клеток печени в печень пациентов с ЦНС обеспечить достаточное количество фермента для коррекции дефицита UGT1A1. Однако такая «трансплантация» здоровых клеток печени потребует пожизненной иммуносупрессии, аналогичной обычной трансплантации печени. Более подробную информацию о текущих клинических испытаниях можно найти с помощью нашего удобного локатора клинических испытаний или на сайте www.clinicaltrials.gov.

Истории пациентов

Узнать подробнее

Поиск клинических испытаний

Клинические испытания - это научные исследования, которые проверяют, насколько хорошо новые медицинские подходы работают на людях. Прежде чем экспериментальное лечение можно будет протестировать на людях в клинических испытаниях, оно должно продемонстрировать пользу в лабораторных испытаниях или исследованиях на животных. Затем наиболее многообещающие методы лечения передаются в клинические испытания с целью определения новых способов безопасного и эффективного предотвращения, скрининга, диагностики или лечения заболевания.

Поговорите со своим врачом о текущем прогрессе и результатах этих испытаний, чтобы получить самую свежую информацию о новых методах лечения. Участие в клинических испытаниях - отличный способ помочь в лечении, профилактике и лечении заболеваний печени и их осложнений.

Начните поиск здесь, чтобы найти клинические исследования, в которых требуются такие специалисты, как вы.

Последнее обновление: 16 августа 2023 г., в 12:20