Síndrome de Crigler-Najjar
El síndrome de Crigler-Najjar (SNC), llamado así por los dos médicos que describieron por primera vez la afección en 1952, John Crigler y Victor Najjar, es una afección hereditaria rara y potencialmente mortal que afecta al hígado. El SNC se caracteriza por un alto nivel de una sustancia tóxica llamada bilirrubina en la sangre (hiperbilirrubinemia).
La bilirrubina se produce durante la descomposición normal de los glóbulos rojos. Para ser eliminada del organismo, la bilirrubina sufre una reacción química en el hígado, donde una enzima llamada uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) convierte la forma tóxica de la bilirrubina en una forma soluble (proceso conocido como conjugación de la bilirrubina) que puede ser eliminada del cuerpo a través de la bilis y hacia los intestinos. Véase la imagen titulada " Estado normal" a continuación.
En el SNC, la enzima UGT está completamente inactiva (SNC tipo I) o gravemente reducida (SNC tipo II). En ambos casos, la bilirrubina no se descompone correctamente y no puede excretarse en la bilis. Se acumulan altos niveles de bilirrubina no conjugada en la sangre, lo que provoca ictericia y puede llegar al cerebro, causando una forma grave de daño cerebral llamada kernicterus (más información a continuación). El SNC tipo I, en el que el cuerpo no produce UGT o la produce en muy poca cantidad, es mucho más grave y puede provocar la muerte en la primera infancia. El SNC tipo II, en el que el cuerpo produce cantidades moderadas pero reducidas de UGT, es menos grave, tiene menos probabilidades de causar kernicterus y los pacientes pueden responder a algunos medicamentos. Véase el gráfico titulado Estado anormal a continuación.
¿Qué causa el SNC?
El SNC es causado por una mutación en el gen UGT1A1 que es responsable de la enzima UGT en el hígado. Es autosómico recesivo, lo que significa que el bebé debe heredar un gen UGT1A1 dañado tanto de la madre como del padre para verse afectado. Cuando esto sucede, la producción de UGT se elimina (SNC tipo I) o se reduce considerablemente (SNC tipo II), lo que conduce a la acumulación de bilirrubina en la sangre.
Si solo uno de los padres transmite el gen, el niño puede verse afectado por una afección menos grave conocida como síndrome de Gilbert.
¿Quién se ve afectado por el SNC?
Se estima que menos de 1 de cada 1 millón de recién nacidos se ven afectados por el SNC en todo el mundo. Debido a la naturaleza genética de la afección, ambos padres deben ser portadores de la mutación para que su hijo se vea afectado.
¿Cuáles son los síntomas del SNC?
Los síntomas del SNC tipo I generalmente se hacen evidentes poco después del nacimiento. Los bebés afectados desarrollan ictericia grave, coloración amarillenta de la piel, las membranas mucosas y el blanco de los ojos. Estos síntomas persisten después de las primeras tres semanas de vida.
Los bebés corren el riesgo de desarrollar kernicterus, también conocida como encefalopatía por bilirrubina, durante el primer mes de vida. El kernicterus es una afección neurológica potencialmente mortal en la que se acumulan niveles tóxicos de bilirrubina en el cerebro, lo que daña el sistema nervioso central. Los primeros signos de kernicterus pueden incluir falta de energía (letargo), vómitos, fiebre y / o alimentación insatisfactoria. Otros síntomas que pueden aparecer son la ausencia de ciertos reflejos (reflejo de Moro); espasmos musculares de leves a severos, incluidos espasmos en los que la cabeza y los talones están doblados o arqueados hacia atrás y el cuerpo se inclina hacia adelante (opistótonos); y / o movimientos musculares involuntarios incontrolados (espasticidad). Además, los bebés afectados pueden succionar o amamantar débilmente, desarrollar un llanto agudo y / o mostrar una disminución del tono muscular (hipotonía), lo que produce una "flacidez" anormal.
Kernicterus puede resultar en síntomas más leves como torpeza, dificultad con las habilidades motoras finas y subdesarrollo del esmalte de los dientes, o puede resultar en complicaciones graves como pérdida de audición, problemas con la percepción sensorial, convulsiones y contorsiones lentas, continuas e involuntarias. movimientos (atetosis) de brazos y piernas o de todo el cuerpo. Un episodio de kernicterus puede resultar en un daño cerebral potencialmente mortal.
Aunque el kernicterus generalmente se desarrolla temprano durante la infancia, en algunos casos, los individuos con SNC tipo 1 pueden no desarrollar kernicterus hasta más tarde en la niñez o en la edad adulta temprana. Los pacientes en los que la concentración de bilirrubina en sangre se mantiene a niveles seguros mediante la exposición a la luz (ver tratamiento más adelante) pueden desarrollar kernicterus a cualquier edad si se interrumpe el tratamiento con luz o si el paciente se ve afectado por otras enfermedades.
El síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 es menos grave que el tipo 1. Algunas personas no han sido diagnosticadas hasta que son adultas. Los bebés afectados desarrollan ictericia, que aumenta durante los momentos en que un bebé está enfermo (enfermedad concurrente), no ha comido durante un período prolongado de tiempo (ayuno prolongado) o está bajo anestesia general. El kernicterus es raro en el síndrome de Crigler-Najjar tipo II, pero puede ocurrir especialmente cuando una persona afectada está enferma, no come o está bajo anestesia.
¿Cómo se diagnostica el SNC?
La ictericia grave a los pocos días del nacimiento puede llevar a la sospecha de síndrome de Crigler-Najjar. Esto puede confirmarse mediante evaluación clínica, antecedentes familiares, pruebas genéticas y de laboratorio. Por ejemplo, los análisis de sangre revelarían un alto nivel de bilirrubina no conjugada en la sangre o una falta de bilirrubina conjugada en la bilis.
Las pruebas genéticas para identificar mutaciones en el gen UGT1A1 también pueden confirmar el diagnóstico.
¿Cómo se trata el SNC?
El objetivo principal del tratamiento del síndrome de Crigler-Najjar es reducir la cantidad de bilirrubina no conjugada en la sangre de la forma más rápida y constante posible. Esto se logra de diferentes formas para el SNC tipo I y el SNC tipo II.
El SNC tipo I se maneja principalmente mediante fototerapia, en la que el niño se expone a luz LED azul en un aparato similar a una cama de bronceado. La luz evita la necesidad de conjugación y descompone la bilirrubina no conjugada, que luego puede excretarse en la bilis y los intestinos para su eliminación. Sin embargo, la fototerapia es un proceso tedioso que requiere de 10 a 12 horas de terapia por día. La exposición prolongada a la luz hace que la piel del niño se vuelva más gruesa, aumentando la necesidad de un régimen de fototerapia más intenso. La necesidad de fototerapia obstaculiza significativamente la calidad de vida.
El trasplante de hígado es un tratamiento que puede salvar la vida de los pacientes con el síndrome de Crigler-Najjar. Un hígado nuevo posee la enzima capaz de convertir la bilirrubina no conjugada (que no puede ser excretada del cuerpo) en bilirrubina conjugada (que sí puede ser excretada del cuerpo).
Los pacientes aún tienen la mutación genética que causa la deficiencia de glucuronil transferasa y aún pueden transmitir la anomalía a sus hijos.
Aunque algunas personas con SNC tipo II pueden requerir fototerapia durante episodios de hiperbilirrubinemia grave, la mayoría se controla bien con el tratamiento diario con fenobarbital.
¿Cuál es el pronóstico para alguien que vive con SNC?
Con el tratamiento adecuado, los pacientes con SNC tipo II pueden vivir una vida relativamente normal.
Desafortunadamente, aquellos con SNC tipo I lo pasan mucho más difícil, con el riesgo de daño cerebral severo e irreversible, y los únicos tratamientos disponibles pierden la efectividad a medida que el niño envejece, lo que hace que sea necesario un trasplante que salve la vida y busquen terapias alternativas. mucho más urgente.
¿Cuál es la dirección futura de la investigación del SNC?
La investigación en curso sobre el síndrome de Crigler-Najjar incluye esfuerzos para diseñar terapias que reemplacen la enzima ausente o deficiente. Actualmente se están realizando ensayos clínicos de terapia génica, en los que el gen UGT1A1 anormal en individuos con síndrome de Crigler-Najjar se reemplaza por un gen UGT1A1 normal para que el cuerpo pueda producir UGT funcional. La terapia génica podría ser una cura permanente para esta enfermedad si se demuestra su éxito en los ensayos clínicos. Los investigadores también están estudiando si el trasplante de células hepáticas normales al hígado de individuos con síndrome de Crigler-Najjar podría proporcionar suficiente enzima para corregir la deficiencia de UGT1A1. Sin embargo, este "trasplante" de células hepáticas sanas requeriría inmunosupresión de por vida, similar a un trasplante de hígado convencional. Puede encontrar más información sobre los ensayos clínicos en curso utilizando nuestro práctico Localizador de Ensayos Clínicos o en www.clinicaltrials.gov.
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Última actualización el 16 de agosto de 2023 a las 12:20