克利格勒-纳杰尔综合征
Crigler-Najjar综合征（CNS）以1952年首次描述该病的两位医师John Crigler和Victor Najjar的名字命名，是一种罕见的威胁生命的遗传病，会影响肝脏。 CNS的特征是血液中高水平的有毒物质称为胆红素（高胆红素血症）。
胆红素是红细胞正常分解过程中产生的。为了排出体外，胆红素在肝脏中经历一个化学反应，其中一种名为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 的酶会将有毒的胆红素形式转化为可溶性形式（这一过程称为“胆红素结合”），从而可以通过胆汁排出体外并进入肠道。请参见下方标题为“正常状态”的图表。
在中枢神经系统（CNS）中，UGT酶要么完全失活（CNS I型），要么严重减少（CNS II型）。在这两种情况下，胆红素都无法被正常分解，也无法排入胆汁。高浓度的非结合胆红素会在血液中积聚，导致黄疸，并可能扩散至大脑，造成一种称为核黄疸的严重脑损伤（详见下文）。CNS I型患者体内UGT酶几乎或完全不产生，病情更为严重，甚至可能导致幼儿死亡。CNS II型患者体内UGT酶的产生量中等但减少，病情较轻，发生核黄疸的可能性也较小，患者可能对某些药物有反应。请参见下方标题为“异常状态”的图表。
是什么原因导致CNS？
中枢神经系统是由负责肝脏中UGT酶的UGT1A1基因突变引起的。 它是常染色体隐性遗传的，这意味着婴儿必须从父亲和母亲那里继承受损的UGT1A1基因才能受到影响。 当发生这种情况时，UGT的产生要么被消除（CNS I型），要么被大大减少（CNS II型），这导致血液中胆红素的积累。
如果只有父母一方遗传了该基因，孩子可能会患上一种较轻的疾病，称为吉尔伯特综合征。
谁受到中枢神经系统的影响？
据估计，全世界有不到百万分之一的新生儿受到中枢神经系统的影响。 由于该疾病的遗传性质，父母双方都必须携带该突变，以使其子女受到影响。
中枢神经系统有什么症状？
I型CNS的症状通常在出生后不久就变得明显。 患病的婴儿会出现严重的黄疸，皮肤，粘膜和眼睛发白。 这些症状在生命的前三周后仍然存在。
婴儿在出生后的第一个月内就有发展成角膜炎的风险，也被称为胆红素脑病。 核仁是一种潜在的威胁生命的神经系统疾病，其中胆红素的毒性水平在大脑中蓄积，对中枢神经系统造成损害。 早期的kernerterus迹象可能包括精力不足（嗜睡），呕吐，发烧和/或喂养不满意。 其他可能出现的症状包括缺乏某些反射（莫洛反射）； 轻度至重度肌肉痉挛，包括头部和脚跟向后弯曲或向后拱起，身体向前方弯曲（痉挛）的痉挛； 和/或不受控制的非自愿肌肉运动（痉挛）。 此外，患病的婴儿可能会吮吸或哺乳不力，哭闹声高，和/或表现出减弱的肌肉张力（低钾血症），从而导致异常的“松弛”。
核仁会导致较轻的症状，例如笨拙，难以掌握良好的运动技能以及牙釉质发育不足，或者会导致严重的并发症，例如听力下降，感觉知觉，抽搐，缓慢，持续，不自主，扭动手臂和腿部或整个身体的运动（运动）。 kerkerterus发作最终可能导致威胁生命的脑损伤。
尽管通常在婴儿期早期就发展成角膜肌，但在某些情况下，CNS 1型个体可能直到儿童期末期或成年早期才发展成角膜肌。 如果中断光照治疗或患者受到其他疾病的影响，通过光照将血液中胆红素浓度维持在安全水平的患者（请参见下文中正在治疗的患者）在任何年龄都可能患角核病。
2型Crigler-Najjar综合征的严重程度低于1型。有些人直到成年才被诊断出。 患病的婴儿会出现黄疸，当婴儿生病（并发疾病），长时间不进食（长时间禁食）或全身麻醉时，黄疸会增加。 克氏菌在II型Crigler-Najjar综合征中很少见，但特别是在患病的人生病，不进食或处于麻醉状态时会发生。
如何诊断中枢神经系统？
出生后几天内出现严重的黄疸可能会导致怀疑Crigler-Najjar综合征。 这可以通过临床评估，家族史，遗传学和实验室检查得到证实。 例如，血液测试将显示血液中高水平的未结合胆红素或胆汁中缺乏结合的胆红素。
鉴定UGT1A1基因突变的基因测试也可以证实诊断。
中枢神经系统如何治疗？
Crigler-Najjar综合征的治疗的主要目标是尽可能快速，一致地减少血液中未结合的胆红素的量。 对于I型CNS和II型CNS，这可以通过不同的方式来实现。
I型中枢神经系统主要通过光疗进行管理，其中，孩子在类似于晒黑床的设备中暴露于蓝色LED灯下。 光线绕过了共轭的需要，分解了未结合的胆红素，然后胆红素可以排入胆汁和肠道以消除。 但是，光疗是一个繁琐的过程，每天需要10-12个小时的治疗。 长时间暴露在光线下会导致孩子的皮肤变厚，从而增加了对更强烈的光疗方案的需求。 对光疗的需求严重阻碍了生活质量。
肝移植是克里格勒-纳贾尔综合征患者可能挽救生命的治疗方法。新的肝脏含有能够将非结合胆红素（无法排出体外）转化为结合胆红素（能够排出体外）的酶。
患者仍然具有导致葡萄糖醛酸转移酶缺乏的基因突变，并且仍可以将异常传递给他们的孩子。
尽管在严重的高胆红素血症发作期间某些II型中枢神经系统患者可能需要光疗，但大多数患者在每日用苯巴比妥治疗时受到良好控制。
中枢神经系统患者的预后如何？
通过适当的治疗，Ⅱ型中枢神经系统患者可以过相对正常的生活。
不幸的是，I型中枢神经系统患者经历了艰难的时光，面临严重且不可逆转的脑损伤的风险，并且随着年龄的增长，唯一可用的治疗方法失去了有效性，因此需要进行挽救生命的移植并寻求替代疗法更加紧急。
CNS研究的未来方向是什么？
针对克里格勒-纳贾尔综合征的持续研究包括设计替代缺失或不足酶的疗法。目前正在进行基因治疗临床试验，该试验旨在用正常的UGT1A1基因替换克里格勒-纳贾尔综合征患者体内异常的UGT1A1基因，从而使人体能够产生功能性UGT。如果临床试验证实基因治疗有效，则有望成为该疾病的永久性终身治愈方法。研究人员还在探索将正常肝细胞移植到克里格勒-纳贾尔综合征患者的肝脏中是否能够提供足够的酶来纠正UGT1A1的不足。然而，这种健康肝细胞的“移植”需要终身服用免疫抑制剂，类似于传统的肝移植。您可以通过我们便捷的临床试验查询工具或访问www.clinicaltrials.gov了解更多关于当前临床试验的信息。
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最后更新于 16 年 2023 月 12 日晚上 20:XNUMX