Синдром Криглера-Наджара (ЦНС), названный в честь двух врачей, впервые описавших это состояние в 1952 году, Джона Криглера и Виктора Наджара, является редким, опасным для жизни наследственным заболеванием, поражающим печень. ЦНС характеризуется высоким уровнем токсического вещества, называемого билирубином, в крови (гипербилирубинемия).

Билирубин вырабатывается в ходе нормального процесса расщепления красных кровяных телец. Чтобы быть удаленным из организма, билирубин проходит химическую реакцию в печени, где фермент, называемый уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT), превращает токсичную форму билирубина в растворимую форму (процесс, известный как «конъюгация билирубина»), который может выводится из организма с желчью в кишечник. См. Рисунок под названием Нормальное состояние внизу.

В ЦНС фермент УГТ либо полностью неактивен (ЦНС тип I), либо сильно снижен (ЦНС тип II). Билирубин обоих типов не расщепляется должным образом и не выводится с желчью. Высокий уровень неконъюгированного билирубина накапливается в крови, что приводит к желтухе и может попасть в мозг, что приведет к тяжелой форме повреждения мозга, называемой ядерной желтухой (подробнее об этом ниже). Тип ЦНС I, при котором организм не производит УГТ или вырабатывает очень мало УГТ, протекает гораздо тяжелее и может привести к смерти в раннем детстве. ЦНС типа II, при котором организм вырабатывает умеренное, но пониженное количество UGT, менее серьезен, с меньшей вероятностью вызывает ядерную желтуху, и пациенты могут реагировать на некоторые лекарства. См. Рисунок под названием Аномальное состояние внизу.

Нормальное состояние Криглера-Наджара — Нормальное состояние

Криглер-Наджар-Аномальное-Состояние — Аномальное состояние

Что вызывает ЦНС?

ЦНС вызвана мутацией в гене UGT1A1, который отвечает за фермент UGT в печени. Это аутосомно-рецессивное заболевание, что означает, что ребенок должен унаследовать поврежденный ген UGT1A1 как от матери, так и от отца, чтобы пострадать. Когда это происходит, производство UGT либо устраняется (тип ЦНС I), либо значительно снижается (тип ЦНС II), что приводит к накоплению билирубина в крови.

Если только один родитель передает ген, у ребенка может быть менее тяжелое заболевание, известное как Синдром Гилберта.

На кого влияет ЦНС?

По оценкам, во всем мире ЦНС поражается менее чем у 1 из 1 миллиона новорожденных. Из-за генетической природы заболевания оба родителя должны нести мутацию, чтобы их ребенок был затронут.

Каковы симптомы ЦНС?

Симптомы I типа ЦНС обычно проявляются вскоре после рождения. У заболевших младенцев развивается сильная желтуха, пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз. Эти симптомы сохраняются после первых трех недель жизни.

Младенцы подвержены риску развития ядерной желтухи, также известной как билирубиновая энцефалопатия, в течение первого месяца жизни. Ядра является потенциально опасным для жизни неврологическим заболеванием, при котором токсический уровень билирубина накапливается в головном мозге, вызывая повреждение центральной нервной системы. Ранние признаки ядерной желтухи могут включать недостаток энергии (летаргию), рвоту, лихорадку и / или неудовлетворительное питание. Другие симптомы, которые могут последовать, включают отсутствие определенных рефлексов (рефлекс Моро); от легких до тяжелых мышечных спазмов, включая спазмы, при которых голова и пятки согнуты или выгнуты назад, а тело наклонено вперед (опистотонус); и / или неконтролируемые непроизвольные движения мышц (спастичность). Кроме того, пораженные младенцы могут слабо сосать или кормить грудью, у них разовьется пронзительный крик и / или снижен мышечный тонус (гипотония), что приведет к ненормальной «вялости».

Ядерная желтуха может привести к более легким симптомам, таким как неуклюжесть, трудности с мелкой моторикой и недоразвитие эмали зубов, или может привести к серьезным осложнениям, таким как потеря слуха, проблемы с сенсорным восприятием, судороги и медленные, непрерывные, непроизвольные, корчащиеся движения (атетоз) рук и ног или всего тела. Эпизод ядерной желтухи может в конечном итоге привести к опасному для жизни повреждению головного мозга.

Хотя ядерная желтуха обычно развивается в раннем младенчестве, в некоторых случаях у людей с типом ЦНС 1 ядерная желтуха может развиться позже в детстве или в раннем взрослом возрасте. Пациенты, у которых концентрация билирубина в крови поддерживается на безопасном уровне за счет воздействия света (см. Ниже в разделе «Лечение»), могут развить ядерную желтуху в любом возрасте, если лечение светом прерывается или пациент страдает другими заболеваниями.

Синдром Криглера-Наджара 2-го типа менее серьезен, чем 1-го типа. Некоторым людям не ставят диагноз, пока они не станут взрослыми. У заболевших младенцев развивается желтуха, которая усиливается, когда ребенок болеет (сопутствующее заболевание), не ест в течение длительного периода времени (длительное голодание) или находится под общим наркозом. Ядерная желтуха редко встречается при синдроме Криглера-Наджара типа II, но может возникать, особенно когда больной болен, не ест или находится под наркозом.

Как диагностируется ЦНС?

Сильная желтуха в течение нескольких дней после рождения может вызвать подозрение на синдром Криглера-Наджара. Это может быть подтверждено клиническим обследованием, семейным анамнезом, генетическими и лабораторными исследованиями. Например, анализы крови покажут высокий уровень неконъюгированного билирубина в крови или недостаток конъюгированного билирубина в желчи.

Генетическое тестирование для выявления мутаций в гене UGT1A1 также может подтвердить диагноз.

Как лечится ЦНС?

Основная цель лечения синдрома Криглера-Наджара - как можно быстрее и последовательнее снизить количество неконъюгированного билирубина в крови. Это выполняется по-разному для ЦНС типа I и ЦНС типа II.

Для лечения ЦНС I типа в основном используется фототерапия, при которой ребенок подвергается воздействию синего светодиодного света в аппарате, похожем на солярий. Свет устраняет необходимость в конъюгации и расщепляет неконъюгированный билирубин, который затем выводится с желчью и кишечником для выведения. Однако фототерапия - утомительный процесс, требующий 10-12 часов терапии в день. Длительное воздействие света приводит к утолщению кожи ребенка, что увеличивает потребность в более интенсивном режиме фототерапии. Необходимость фототерапии значительно снижает качество жизни.

Трансплантация печени потенциально может спасти жизнь пациентов из Криглера-Наджара. В новой печени есть фермент, способный преобразовывать неконъюгированный билирубин (который не может выводиться из организма) в конъюгированный билирубин (который может выводиться из организма).

У пациентов все еще есть мутация гена, вызывающая дефицит глюкуронилтрансферазы, и они все еще могут передать аномалию своим детям.

Хотя некоторым людям с типом ЦНС II может потребоваться фототерапия во время эпизодов тяжелой гипербилирубинемии, большинство из них хорошо контролируются при ежедневном лечении фенобарбиталом.

Каков прогноз для людей с ЦНС?

При правильном лечении пациенты с типом ЦНС II могут жить относительно нормальной жизнью.

К сожалению, людям с типом ЦНС I гораздо тяжелее, с риском серьезного и необратимого повреждения головного мозга, и единственные доступные методы лечения теряют эффективность с возрастом ребенка, что вызывает необходимость в жизненно важной трансплантации и поиске альтернативных методов лечения. гораздо более срочно.

Каково будущее направление исследований ЦНС?

Текущие исследования синдрома Криглера-Наджара включают попытки разработать методы лечения для замены отсутствующего или дефицитного фермента. В настоящее время продолжаются клинические испытания генной терапии, в которых аномальный ген UGT1A1 у людей с ЦНС заменяется нормальным геном UGT1A1, чтобы организм мог выполнять функциональный UGT. Генная терапия могла бы стать постоянным, пожизненным излечением от этой болезни, если бы ее результаты подтвердили клинические испытания. Исследователи также изучают, может ли введение нормальных клеток печени в печень CN обеспечить достаточное количество фермента для коррекции дефицита UGT1A1. Однако эта «трансплантация» здоровых клеток печени потребует пожизненной иммуносупрессии, как при обычной трансплантации печени. Более подробную информацию о текущих клинических исследованиях можно найти в нашем удобном Локатор клинических испытанийИли, по крайней www.clinicaltrials.gov.

Истории пациентов

Посмотреть еще

Поиск клинических испытаний

Клинические испытания - это научные исследования, которые проверяют, насколько хорошо новые медицинские подходы работают на людях. Прежде чем экспериментальное лечение можно будет протестировать на людях в клинических испытаниях, оно должно продемонстрировать пользу в лабораторных испытаниях или исследованиях на животных. Затем наиболее многообещающие методы лечения передаются в клинические испытания с целью определения новых способов безопасного и эффективного предотвращения, скрининга, диагностики или лечения заболевания.

Поговорите со своим врачом о текущем прогрессе и результатах этих испытаний, чтобы получить самую свежую информацию о новых методах лечения. Участие в клинических испытаниях - отличный способ помочь в лечении, профилактике и лечении заболеваний печени и их осложнений.

Начни поиск здесь найти клинические испытания, в которых нужны такие люди, как вы.

Последнее обновление: 16 августа 2023 г., в 12:20