Anubha Seth，博士

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耶魯大學

膽汁淤積性肝病中KIF12缺陷的機制被揭示：細胞器錯位與肝病理的關聯

指導教授：Silvia Vilarinho，醫學博士、哲學博士

近期研究發現，KIF12基因突變可導致罕見的嚴重膽汁淤積性肝病。

這種疾病主要影響兒童，部分患者需要進行肝臟移植才能存活。我們的研究重點是KIF12，它是一種分子「馬達」家族的蛋白質，負責在細胞內運輸重要的細胞器。

我們的首要目標是確定KIF12在肝臟中的定位。我們發現，在健康人類肝臟中，KIF12主要存在於膽管細胞中－膽管細胞排列在肝臟膽汁引流的導管內。這項發現強調了理解KIF12如何影響肝臟健康的重要性，尤其是在膽汁淤積這種膽汁流動受阻的疾病中，膽汁淤積可能導致肝臟損傷。為了研究KIF12功能障礙如何導致疾病，我們利用誘導性多能幹細胞（iPSC）建構了一個膽管細胞模型。在健康細胞中，KIF12沿著微管軌道移動，幫助定位關鍵的細胞器，例如粒線體（能量產生細胞）、溶小體（廢物處理細胞）和纖毛（幫助細胞感知周圍環境的觸角狀結構）。當KIF12有缺陷時，這些細胞器的位置會發生錯位，這很可能導致細胞功能障礙。值得注意的是，我們透過引入健康的KIF12版本成功地糾正了這些缺陷。我們揭示了 KIF12 運動蛋白缺陷與肝細胞異常之間的關鍵關聯。

這項發現首次揭示了KIF12在肝臟健康中發揮的關鍵作用。我們的研究結果加深了我們對該疾病發展機制的理解，並為開發標靶基因藥物提供了潛在途徑。