Sepideh Mikaeeli，博士

Irwin M. Arias，醫學博士後研究獎學金獎
$ 25,000一年以上

西達-西奈醫療中心

硫酯酶超家族成員2 (Them2) 在MASLD發病機制中對脂質代謝的肌肉特異性調控

導師：David Cohen，醫學博士，哲學博士

儘管骨骼肌在能量穩態和器官間通訊中發揮核心作用，且代謝功能障礙相關性脂肪肝（MASLD）具有多系統起源，但肌肉在MASLD發病機制中的作用和重要性仍未被充分闡明。本研究旨在闡明兩種脂質相關蛋白質－硫酯酶超家族成員2（Them2）和磷脂醯膽鹼轉移蛋白（PC-TP）－在營養過剩條件下骨骼肌胰島素訊號傳導及其與肝臟通訊中的作用。我們的主要問題是，在脂質代謝紊亂期間，這些蛋白質如何調節肌肉中的胰島素敏感性和細胞外囊泡（EV）訊號傳導，以及這些後續變化如何影響肝臟功能。本研究的理論基礎是肌肉在胰島素和脂質訊號傳導中已建立的作用，以及這些路徑改變會導致MASLD發生的認知。事實上，先前證據顯示Them2-PC-TP-p38 MAPK軸參與肌肉胰島素訊號路徑。我們假設Them2透過將飽和脂肪酸導入壓力活化路徑（例如MKP-1介導的p38 MAPK調控）並改變細胞外囊泡（EV）組成，從而促進胰島素阻抗和代謝功能障礙，並在營養過剩條件下驅動肝脂肪變性。我們的研究方法包含兩個具體目標：目標1利用骨骼肌特異性敲除Them2和PC-TP以及MKP-1的小鼠模型，結合AAV8介導的野生型和突變型Them2和PC-TP蛋白的表達以及體外研究，來解析調控肌肉代謝和胰島素敏感性的信號通路。目標2研究Them2和PC-TP如何影響骨骼肌來源的EV的組成和功能，並評估其在營養過剩條件下對肝臟代謝和MASLD進展的影響。我們預期Them2敲除將改善骨骼肌的胰島素敏感性，降低內質網應激，並增強脂肪酸氧化；同時，來自Them2缺陷肌肉的細胞外囊泡（EVs）將攜帶保護性物質，從而減輕肝臟脂肪變性和胰島素抗性。重新表達Them2或PC-TP有望逆轉這些益處。本研究將闡明一條涉及Them2和PC-TP的新型肌肉-肝臟通訊軸，揭示MASLD的潛在治療標靶。