Фемис Тудам, доктор философии

Премия Travel
$1,500

Университет Индианы

Фосфорилирование SEPT2, опосредованное PDK4, приводит к дисфункции митохондрий при алкогольной болезни печени, стимулируя деление митохондрий

Наставник: Сутхат Лиангпунсакул, доктор медицинских наук

Алкоголь-ассоциированная болезнь печени (АЛД) представляет собой серьёзную проблему для глобального здравоохранения и является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности, связанных с заболеваниями печени, во всём мире. Несмотря на распространённость АЛД, молекулярные механизмы прогрессирования АЛД остаются до конца не изученными. Дисфункция митохондрий, в частности, чрезмерная фрагментация митохондрий, является отличительной чертой АЛД, способствуя нарушению энергетического обмена и повышению продукции активных форм кислорода (АФК), которые усугубляют поражение печени.

В нашей недавней работе мы выявили, что пируватдегидрогеназная киназа 4 (PDK4) является критическим регулятором фрагментации митохондрий при АЛД. В частности, PDK4 фосфорилирует септин 2 (SEPT2) по серину 218, что усиливает взаимодействие между SEPT2 и динамин-родственным белком 1 (DRP1), ключевым медиатором деления митохондрий. Эта сигнальная ось PDK4–SEPT2–DRP1 запускает чрезмерную фрагментацию митохондрий, приводящую к окислительному стрессу и повреждению гепатоцитов.

В данном исследовании мы продемонстрировали, что воздействие алкоголя на мышиную модель АЛД значительно увеличивало фрагментацию митохондрий, повышало экспрессию PDK4 и усиливало фосфорилирование SEPT2 по серину 218. Эти изменения способствовали привлечению DRP1 в митохондрии, способствуя фрагментации. Примечательно, что аналогичные изменения наблюдались в тканях печени пациентов с АЛД, что подчёркивает клиническую значимость этого пути. В культуре гепатоцитов алкоголь усиливал фосфорилирование SEPT2 и его взаимодействие с DRP1, тогда как экспрессия мутанта SEPT2 с дефицитом фосфорилирования нарушала связывание DRP1 и снижала фрагментацию митохондрий. Гепатоциты, лишенные PDK4, были устойчивы к алкогольной дисфункции митохондрий, демонстрируя снижение фрагментации и продукции активных форм кислорода (ROS).

Эти результаты свидетельствуют о том, что воздействие на PDK4 может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию при АЛД.