John Sincavage, MD

Alexander M. White, III Premio Memorial Postdoctoral Research Fellowship
$ 25,000 in un anno

Centro per la ricerca fetale dell'Ospedale pediatrico di Filadelfia

Nell'editing epigenetico uterino in un modello murino umanizzato di tirosinemia ereditaria di tipo 1: costruzione di un paradigma terapeutico per la malattia epatica metabolica congenita
Mentore: William Peranteau, MD

La tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT1) è una malattia congenita del metabolismo epatico causata da un enzima difettoso, la fumarilacetoacetato idrolasi (FAH), nella via del metabolismo della tirosina che consente l'accumulo di sostanze tossiche. Come altre malattie del metabolismo epatico, la condizione è progressiva e può essere letale nei primi mesi di vita. I sopravvissuti sono a rischio di cirrosi e cancro al fegato nella prima infanzia. Il trapianto di fegato è l’unica cura definitiva per l’HT1 e, insieme ad altre malattie metaboliche del fegato, rappresenta la seconda ragione più comune per il trapianto di fegato nei bambini. La gestione con l’integrazione di nitisinone due volte al giorno previene la progressione della malattia bloccando un enzima, l’idrossifenilpiruvato diossigenasi (HPD), a monte dell’enzima FAH che causa la malattia, prevenendo la formazione di tossine e deviando i metaboliti altrove. Tuttavia, questo deve essere iniziato immediatamente alla nascita insieme a una dieta rigorosa e specializzata per prevenire danni irreversibili agli organi. Talvolta si sviluppa resistenza alla terapia con nitisinone ed è difficile mantenere l'aderenza per tutta la vita. La terapia genica, e in particolare l’editing genetico, si è dimostrata particolarmente promettente nel fornire una terapia duratura per gli errori congeniti del metabolismo. La ricerca proposta tenterà di utilizzare la nuova tecnologia di editing genetico CRISPR-Cas9 per silenziare il gene HPD senza modificare il codice del DNA, noto come editing epigenetico. Abbiamo in programma non solo di dimostrare che una riprogrammazione epigenetica mirata può silenziare il gene HPD per curare l’HT1, ma di farlo prima della nascita, prima che si verifichi una disfunzione d’organo irreversibile, con un’affidabile strategia di parto in utero che miri specificamente al fegato. Speriamo di (1) dimostrare che l’editing epigenetico è una strategia versatile e praticabile per il trattamento delle malattie epatiche metaboliche congenite e (2) rafforzare il fatto che queste malattie vengono trattate meglio prendendo di mira il fegato durante lo sviluppo fetale.