Themis Thoudam, PhD

Prêmio de viagem
$1,500

Universidade de Indiana

A fosforilação de SEPT2 mediada por PDK4 impulsiona a disfunção mitocondrial na doença hepática associada ao álcool, promovendo a fissão mitocondrial.

Mentor: Suthat Liangpunsakul, MD

A doença hepática alcoólica (DHA) representa um importante problema de saúde global e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao fígado em todo o mundo. Apesar de sua prevalência, os mecanismos moleculares que impulsionam a progressão da DHA ainda não são totalmente compreendidos. A disfunção mitocondrial, particularmente a fragmentação mitocondrial excessiva, é uma característica marcante da DHA, contribuindo para o comprometimento do metabolismo energético e o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), que exacerbam a lesão hepática.

Nosso trabalho recente identificou a piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK4) como um regulador crítico da fragmentação mitocondrial na doença hepática alcoólica (DHA). Especificamente, a PDK4 fosforila a septina 2 (SEPT2) na serina 218, uma modificação que aumenta a interação entre a SEPT2 e a proteína 1 relacionada à dinamina (DRP1), o principal mediador da fissão mitocondrial. Esse eixo de sinalização PDK4-SEPT2-DRP1 leva à fragmentação mitocondrial excessiva, resultando em estresse oxidativo e danos hepatocelulares.

Neste estudo, demonstramos que a exposição ao álcool em um modelo murino de doença hepática alcoólica (DHA) aumentou significativamente a fragmentação mitocondrial, elevou a expressão de PDK4 e aumentou a fosforilação de SEPT2 na serina 218. Essas alterações promoveram o recrutamento de DRP1 para as mitocôndrias, facilitando a fragmentação. Notavelmente, alterações semelhantes foram observadas em tecidos hepáticos de pacientes com DHA, ressaltando a relevância clínica dessa via. Em hepatócitos cultivados, o álcool aumentou a fosforilação de SEPT2 e sua interação com DRP1, enquanto a expressão de um mutante de SEPT2 deficiente em fosforilação interrompeu a ligação de DRP1 e reduziu a fragmentação mitocondrial. Hepatócitos sem PDK4 foram resistentes à disfunção mitocondrial induzida pelo álcool, apresentando diminuição da fragmentação e da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS).

Esses resultados sugerem que o direcionamento da PDK4 pode representar uma estratégia terapêutica promissora para a ALD.