Dott. Steven O'Hara
Fondo di ricerca PSC Premio di ricerca pilota
$ 50,000 in un anno
Mayo Clinic
Funzione della proteina del bromodominio e del dominio extraterminale (BET) nel PSC
Abbiamo identificato nei fegati di pazienti con PSC che il -40% dei colangiociti (cellule epiteliali che rivestono i dotti biliari) diventano senescenti (non possono più subire la divisione cellulare) e determinano fibrosi e infiammazione. Abbiamo anche dimostrato che le caratteristiche dei colangiociti senescenti (ritiro del ciclo cellulare, resistenza alla morte cellulare e un secretoma proinfiammatorio) sono regolate dalla modifica epigenetica delle regioni genomiche associate alla senescenza.
La modifica epigenetica si riferisce alle modifiche chimiche del DNA o delle proteine istoniche associate al DNA, rendendo regioni del genoma compatte e silenziate o aperte e accessibili per l'espressione genica. Le proteine che modificano e interpretano l'epigenoma possono essere ampiamente classificate come scrittori, gomme e lettori epigenetici. Una famiglia importante di lettori epigenetici, le proteine del bromodominio e del dominio extraterminale (BET), sono mediatori centrali della trascrizione e sono implicate nella regolazione della crescita cellulare, della differenziazione e dell'infiammazione. I farmaci che inibiscono le proteine BET hanno già mostrato efficacia in alcuni tumori e malattie infiammatorie e sono attualmente in fase di sperimentazione clinica; tuttavia, non ci sono sperimentazioni attive per gli inibitori delle proteine BET per PSC. In un lavoro da noi pubblicato di recente (GASTROENTEROLOGY, 2023), abbiamo dimostrato che: i) i colangiociti senescenti di pazienti con PSC e modelli animali con PSC sovraesprimono due proteine BET, BRD2 e BRD4; ii) Gli inibitori della proteina BET riducono la senescenza e il secretoma infiammatorio sia nei colangiociti umani normali coltivati (NHC) indotti sperimentalmente alla senescenza, sia nei colangiociti derivati da pazienti con PSC; e iii) Gli inibitori della proteina BET hanno ridotto la fibrosi, l'infiammazione e la senescenza in due modelli murini di PSC. I nostri dati supportano l'idea che le proteine BET svolgano un ruolo essenziale nel mantenimento del secretoma infiammatorio associato alla senescenza dei colangiociti; tuttavia, i meccanismi che guidano questo fenotipo rimangono oscuri e sono il fulcro di questa applicazione.