忒弥斯·图丹博士

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美国印第安纳大学

PDK4介导的SEPT2磷酸化通过促进线粒体分裂驱动酒精相关性肝病中的线粒体功能障碍

导师：Suthat Liangpunsakul，医学博士

酒精性肝病（ALD）是全球重大的健康负担，也是全球肝脏相关疾病和死亡的主要原因之一。尽管ALD患病率很高，但驱动ALD进展的分子机制仍未完全阐明。线粒体功能障碍，特别是线粒体过度断裂，是ALD的标志性特征，会导致能量代谢受损和活性氧（ROS）生成增加，从而加剧肝损伤。

我们近期的研究发现，丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4) 是酒精性肝病 (ALD) 中线粒体断裂的关键调控因子。具体而言，PDK4 可磷酸化 Septin 2 (SEPT2) 的 218 位丝氨酸残基，这种修饰增强了 SEPT2 与动力蛋白相关蛋白 1 (DRP1) 之间的相互作用，而 DRP1 是线粒体分裂的关键介质。PDK4-SEPT2-DRP1 信号通路驱动线粒体过度断裂，进而导致氧化应激和肝细胞损伤。

本研究表明，在酒精性肝病（ALD）小鼠模型中，酒精暴露显著增加线粒体碎片化，上调PDK4表达，并提高SEPT2在丝氨酸218位点的磷酸化水平。这些变化促进了DRP1募集至线粒体，从而加剧线粒体碎片化。值得注意的是，在ALD患者的肝组织中也观察到了类似的改变，凸显了该通路在临床上的重要性。在体外培养的肝细胞中，酒精增强了SEPT2的磷酸化及其与DRP1的相互作用，而表达磷酸化缺陷型SEPT2突变体则破坏了DRP1的结合，并减少了线粒体碎片化。缺乏PDK4的肝细胞对酒精诱导的线粒体功能障碍具有抵抗力，表现为线粒体碎片化和活性氧（ROS）生成减少。

这些研究结果表明，靶向 PDK4 可能是一种有前景的 ALD 治疗策略。