Marcos Fernández Fondevila, PhD

Prêmio Hans Popper Memorial de Bolsa de Pesquisa de Pós-Doutorado
US$ 25,000 em um ano

University of California San Diego

Decifrando o papel da senescência intestinal na doença hepática associada ao álcool: da caracterização à terapia e mecanismo

Mentor: Bernd Schnabl, MD

A ingestão de álcool é responsável por cerca de 6% de todas as mortes no mundo e a doença hepática associada ao álcool (ALD) é sua manifestação mais comum no fígado. O abuso crônico de álcool leva ao crescimento excessivo de bactérias intestinais, alterações na composição da microbiota bacteriana intestinal e níveis elevados de produtos derivados de bactérias no sangue e no fígado. Uma característica particular da doença é a disfunção da barreira intestinal, que permite que esses produtos bacterianos tóxicos se movam do intestino para o fígado, causando danos e progressão da doença. Vários fatores, incluindo o efeito direto do etanol, alteram a função da barreira intestinal, embora o mecanismo exato não seja totalmente compreendido.

Nossos dados preliminares mostram que as células epiteliais, que fazem parte da barreira intestinal, sofrem senescência em pacientes com ALD. Esse processo inclui a liberação de proteínas com potenciais efeitos nocivos ao seu entorno, conhecidas como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Detectamos níveis aumentados de proteínas SASP nas fezes de pacientes com ALD e descobrimos que elas estavam associadas a maior mortalidade. Em camundongos e culturas de células, descobrimos que o etanol pode desencadear senescência, proteínas SASP e morte celular; todos esses efeitos podem ser bloqueados quando a senescência intestinal é inibida. Com base nesses dados, levantamos a hipótese de que a senescência epitelial no intestino resulta em disfunção da barreira intestinal, aumento da permeabilidade intestinal e progressão da ALD. Para testar essa hipótese, queremos i) decifrar como o etanol induz a senescência em células epiteliais intestinais, ii) investigar se a inibição da senescência melhora a barreira intestinal e reduz a progressão da doença e iii) estudar o efeito das proteínas SASP na disfunção da barreira intestinal na ALD. Ao compreender e, eventualmente, bloquear os efeitos nocivos da senescência intestinal, esperamos encontrar novas maneiras de tratar ou prevenir a DAA, ajudando os pacientes a controlar melhor sua condição e reduzindo as complicações e a mortalidade.