Themis Thoudam, PhD
Premio de viaje
$1,500
La Universidad de Indiana
La fosforilación de SEPT2 mediada por PDK4 impulsa la disfunción mitocondrial en la enfermedad hepática asociada al alcohol mediante la promoción de la fisión mitocondrial.
Mentor: Suthat Liangpunsakul, MD
La enfermedad hepática alcohólica (EHA) representa una importante carga para la salud mundial y es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado en todo el mundo. A pesar de su prevalencia, los mecanismos moleculares que impulsan la progresión de la EHA aún no se comprenden del todo. La disfunción mitocondrial, en particular la fragmentación mitocondrial excesiva, es una característica distintiva de la EHA, que contribuye al deterioro del metabolismo energético y al aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), lo que exacerba la lesión hepática.
Nuestro trabajo reciente ha identificado a la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4) como un regulador crítico de la fragmentación mitocondrial en la enfermedad hepática alcohólica (EHA). Específicamente, PDK4 fosforila la septina 2 (SEPT2) en la serina 218, una modificación que potencia la interacción entre SEPT2 y la proteína 1 relacionada con la dinamina (DRP1), mediadora clave de la fisión mitocondrial. Este eje de señalización PDK4-SEPT2-DRP1 impulsa una fragmentación mitocondrial excesiva, lo que conduce al estrés oxidativo y al daño hepatocelular.
En este estudio, demostramos que la exposición al alcohol en un modelo murino de enfermedad hepática alcohólica (EHA) aumentó significativamente la fragmentación mitocondrial, incrementó la expresión de PDK4 y elevó la fosforilación de SEPT2 en la serina 218. Estos cambios promovieron el reclutamiento de DRP1 a las mitocondrias, facilitando la fragmentación. Cabe destacar que se observaron alteraciones similares en tejidos hepáticos de pacientes con EHA, lo que subraya la relevancia clínica de esta vía. En hepatocitos cultivados, el alcohol aumentó la fosforilación de SEPT2 y su interacción con DRP1, mientras que la expresión de un mutante de SEPT2 deficiente en fosforilación interrumpió la unión de DRP1 y redujo la fragmentación mitocondrial. Los hepatocitos sin PDK4 fueron resistentes a la disfunción mitocondrial inducida por el alcohol, mostrando una menor fragmentación y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Estos hallazgos sugieren que la inhibición de PDK4 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para la ALD.