Akitoshi Sano, doctor en medicina y doctor en filosofía
Premio de beca de investigación posdoctoral de la American Liver Foundation
$25,000 en un año
Clínica Mayo, Rochester
La glucógeno sintasa quinasa 3 de las células endoteliales promueve la inflamación y la fibrosis hepática en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica.
Mentora: Samar Ibrahim, MB, ChB
A medida que aumenta el número de personas obesas, la prevalencia de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) también aumenta a nivel mundial. Entre los subtipos de MASLD, la forma más agresiva, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), se asocia con daño hepático e inflamación, y puede provocar fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de desarrollar tratamientos efectivos. Sin embargo, los tratamientos estándar actuales se basan principalmente en intervenciones dietéticas y de ejercicio, y existe una escasez de opciones terapéuticas específicas. Las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) forman el revestimiento de los vasos sanguíneos más pequeños (sinusoides hepáticos) del hígado. Durante la MASH, los lípidos tóxicos inducen la disfunción de las LSEC., De ese modo causando respuestas proinflamatorias. La glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3 ), una quinasa involucrada en varias vías de señalización relacionadas con el metabolismo celular, la adhesión de células inmunes y la inflamación, se considera un objetivo terapéutico potencial para MASH. Con base en investigaciones previas y nuestros datos preliminares, planteamos la hipótesis de que GSK3 en LSEC actúa como un centro que regula la función mitocondrial y las células inmunes, especialmente las células dendríticas, las principales células presentadoras de antígenos que dan forma al nicho inmune, en MASH. Para examinar esta hipótesis, emplearemos modelos lipotóxicos en experimentos con células y animales y realizaremos análisis completos y detallados. El Objetivo 1 discutirá cómo GSK3 gobierna la dinámica mitocondrial y la maduración/activación de DC en la interacción lipotóxica LSEC-DC. El Objetivo 2 definirá el impacto de la deleción endotelial de Gsk3 en el modelo animal MASH, integrando el perfil inmunológico por citometría de masas y transcriptómica espacial para mapear la comunicación LSEC-DC. A través de estos análisis, pretendemos evaluar si GSK3 y sus vías asociadas podrían servir como objetivos terapéuticos viables para MASH.