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ピッツバーグ大学

概日リズムのずれがcGAS-STINGとNLRP3インフラマソームを活性化し、MASHを駆動する

メンター：Vijay Yechoor、医学博士

夜勤や不規則な睡眠時間などのシフト勤務は、肥満やMASLD（脂肪肝）やその重症型であるMASH（肝臓の炎症と損傷を伴う）などの肝疾患のリスク増加と関連付けられています。私たちの研究は、体内時計、つまり「概日リズム」の乱れが、特に不健康な食生活と相まって、これらの肝疾患を悪化させる仕組みを解明しています。

これを調査するため、マウスに通常の食事または高脂肪食を与えながら、昼夜の光周期を毎週変化させることで、交代勤務を模倣しました。高脂肪食を与えられたマウスは概日リズムが乱れ、体重が増加し、血糖値が上昇し、脂肪蓄積、免疫細胞浸潤、瘢痕形成など、重度の肝障害の兆候が見られました。

食事と概日リズムの乱れの組み合わせが、cGAS-STINGおよびNLRP3インフラマソームと呼ばれる経路を介して肝臓で特異的な免疫反応を活性化することを発見しました。これは炎症とピロプトーシスと呼ばれる細胞死を引き起こし、肝臓へのさらなる損傷につながります。また、高脂肪食を摂取しなくても、概日リズムの乱れだけでも炎症を誘発できることを発見しました。

私たちの研究結果は、概日リズムの乱れが免疫反応を強め、肝臓の炎症と瘢痕化を著しく悪化させることを示唆しています。これらの知見は、健康な体内時計を維持することの重要性を浮き彫りにし、概日リズムを標的としたMASHの治療または予防に向けた潜在的な治療法への道を開くものです。