Anubha Seth, doctora

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Universidad de Yale

Deficiencia de KIF12 desvelada en la enfermedad hepática colestásica: vinculación del mal posicionamiento de los orgánulos con la patología hepática

Mentora: Silvia Vilarinho, MD, PhD

Estudios recientes han identificado que las mutaciones en el gen KIF12 pueden provocar colestasis hepática grave, aunque poco frecuente.

Esta enfermedad afecta a niños, algunos de los cuales requieren un trasplante de hígado para sobrevivir. Nuestra investigación se centra en KIF12, una proteína perteneciente a una familia de «motores» moleculares responsables del transporte de orgánulos esenciales dentro de las células.

Nuestro primer objetivo fue localizar KIF12 en el hígado. Identificamos su presencia predominante en las células biliares —las células que recubren los conductos que drenan la bilis del hígado— en hígados humanos sanos. Este hallazgo subraya la necesidad de comprender cómo KIF12 afecta la salud hepática, especialmente en la colestasis, una afección en la que el flujo biliar se ve obstaculizado, lo que puede provocar daño hepático. Para investigar cómo la disfunción de KIF12 conduce a la enfermedad, desarrollamos un modelo utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para cultivar células biliares. En células sanas, KIF12 se desplaza a lo largo de los microtúbulos y ayuda a posicionar orgánulos celulares clave como las mitocondrias (productoras de energía), los lisosomas (procesadores de desechos) y los cilios (estructuras similares a antenas que ayudan a las células a percibir su entorno). Cuando KIF12 es defectuoso, estos orgánulos se posicionan incorrectamente, lo que probablemente contribuye a la disfunción celular. Sorprendentemente, logramos corregir estos defectos mediante la introducción de una versión funcional de KIF12. Descubrimos la conexión crucial entre los defectos en la proteína motora KIF12 y las anomalías en las células hepáticas.

Este descubrimiento pone de manifiesto, por primera vez, que KIF12 desempeña un papel crucial en la salud hepática. Nuestros hallazgos amplían nuestro conocimiento sobre el desarrollo de esta enfermedad y ofrecen una posible vía para el desarrollo de terapias genéticas dirigidas.