Sepideh Mikaeeli, doctora

Beca de investigación postdoctoral del Dr. Irwin M. Arias
$25,000 en un año

Centro Médico Cedar-Sinai

Control muscular específico del metabolismo lipídico por el miembro 2 de la superfamilia de las tioesterasas (Them2) en la patogénesis de la MASLD

Mentor: David Cohen, MD, PhD

A pesar del papel central del músculo esquelético en la homeostasis energética y la comunicación interorgánica, y del origen multisistémico de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), el papel y la importancia del músculo en la patogénesis de la MASLD siguen sin respuesta. El objetivo de este trabajo es dilucidar el papel de dos proteínas relacionadas con los lípidos, el miembro 2 de la superfamilia de las tioesterasas (Them2) y la proteína de transferencia de fosfatidilcolina (PC-TP), en la señalización de insulina del músculo esquelético y su comunicación con el hígado en condiciones de sobrenutrición. Nuestra pregunta principal es cómo estas proteínas regulan la sensibilidad a la insulina y la señalización de vesículas extracelulares (VE) en el músculo durante la desregulación lipídica y cómo estos cambios subsiguientes afectan la función hepática. La justificación de este trabajo se basa en el papel establecido del músculo en la señalización de insulina y lípidos, y en la comprensión de que las alteraciones en estas vías contribuyen al desarrollo de la MASLD. De hecho, la evidencia previa destaca la participación del eje Them2-PC-TP-p38 MAPK en las vías de señalización de insulina muscular. Planteamos la hipótesis de que Them2 promueve la resistencia a la insulina y la disfunción metabólica al dirigir los ácidos grasos saturados hacia vías activadas por estrés, como la regulación de p38 MAPK mediada por MKP-1, y modificando la composición de las EV, impulsando así la esteatosis hepática en condiciones de sobrenutrición. Nuestro enfoque implica dos objetivos específicos: el Objetivo 1 utiliza modelos murinos knock-out específicos del músculo esquelético de Them2 y PC-TP, así como de MKP-1, en combinación con la expresión mediada por AAV8 de las proteínas Them2 y PC-TP de tipo salvaje y mutantes, junto con estudios in vitro, para diseccionar las vías de señalización que regulan el metabolismo muscular y la sensibilidad a la insulina. El Objetivo 2 investiga cómo Them2 y PC-TP influyen en la composición y función de las EV derivadas del músculo esquelético, evaluando su impacto en el metabolismo hepático y la progresión de MASLD en condiciones de sobrenutrición. Esperamos que la eliminación de Them2 mejore la sensibilidad a la insulina, reduzca el estrés del RE y mejore la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético, mientras que las EV del músculo deficiente en Them2 transportarán una carga protectora que mitigará la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina. Se prevé que la reexpresión de Them2 o PC-TP revierta estos beneficios. Este trabajo definirá un nuevo eje de comunicación músculo-hígado que involucra a Them2 y PC-TP, revelando posibles dianas terapéuticas para la MASLD.