Akitoshi Sano, doctor en medicina y doctor en filosofía
Premio de beca de investigación posdoctoral de la American Liver Foundation
$25,000 en un año
Clínica Mayo, Rochester
La glucógeno sintasa quinasa 3 de las células endoteliales promueve la inflamación y la fibrosis hepática en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica.
Mentora: Samar Ibrahim, MB, ChB
A medida que aumenta el número de personas obesas, también aumenta la prevalencia de la enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica (MASLD) en todo el mundo. Entre los subtipos de MASLD, la forma más agresiva, la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH), se asocia con daño e inflamación hepática y puede conducir a fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos eficaces. Sin embargo, los tratamientos estándar actuales se basan principalmente en intervenciones dietéticas y de ejercicio, y hay una falta de opciones terapéuticas específicas. Las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) forman el revestimiento de los vasos sanguíneos más pequeños (sinusoides hepáticos) del hígado. Durante la MASH, los lípidos tóxicos inducen disfunción de las LSEC , lo que provoca respuestas proinflamatorias. La glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3), una quinasa involucrada en diversas vías de señalización relacionadas con el metabolismo celular, la adhesión de células inmunitarias y la inflamación, se considera una diana terapéutica potencial para la MASH. Basándonos en investigaciones previas y nuestros datos preliminares, planteamos la hipótesis de que la GSK3 en las LSEC actúa como un centro regulador de la función mitocondrial y de las células inmunitarias, especialmente las células dendríticas (las principales células presentadoras de antígenos que configuran el nicho inmunitario), en el MASH. Para examinar esta hipótesis, emplearemos modelos lipotóxicos en experimentos con células y animales, y realizaremos análisis exhaustivos y detallados. El objetivo 1 analizará cómo la GSK3 regula la dinámica mitocondrial y la maduración/activación de las DC en la interacción lipotóxica entre LSEC y DC. El objetivo 2 definirá el impacto de la deleción de Gsk3 endotelial en el modelo animal de MASH, integrando el perfil inmunitario mediante citometría de masas y transcriptómica espacial para mapear la comunicación entre LSEC y DC. Mediante estos análisis, pretendemos evaluar si la GSK3 y sus vías asociadas podrían constituir dianas terapéuticas viables para el MASH.