ثيميس تودام، دكتوراه

جائزة السفر
$1,500

جامعة إنديانا

فسفرة SEPT2 بوساطة PDK4 تؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا في مرض الكبد المرتبط بالكحول من خلال تعزيز انشطار الميتوكوندريا

المرشد: سوثات ليانجبونساكول، دكتور في الطب

يُعدّ مرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD) عبئًا صحيًا عالميًا كبيرًا، وأحد الأسباب الرئيسية للاعتلال والوفيات المرتبطة بالكبد في جميع أنحاء العالم. وعلى الرغم من شيوعه، لا تزال الآليات الجزيئية التي تُسهم في تطوره غير مفهومة تمامًا. ويُعدّ خلل الميتوكوندريا، وخاصةً فرط تجزئة الميتوكوندريا، سمةً مميزةً لمرض الكبد المرتبط بالكحول، حيث يُسهم في ضعف استقلاب الطاقة وزيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يُفاقم تلف الكبد.

حددت أبحاثنا الحديثة أن بيروفات ديهيدروجينيز كيناز 4 (PDK4) منظم أساسي لتجزئة الميتوكوندريا في مرض ALD. وتحديدًا، يُفسفر PDK4 بروتين Septin 2 (SEPT2) عند السيرين 218، وهو تعديل يُعزز التفاعل بين SEPT2 وبروتين Dynamin-related protein 1 (DRP1)، الوسيط الرئيسي لانشطار الميتوكوندريا. يُحفز هذا المحور الإشاري PDK4-SEPT2-DRP1 تجزئة الميتوكوندريا المفرطة، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي وتلف الخلايا الكبدية.

في هذه الدراسة، أثبتنا أن التعرض للكحول في نموذج فأري لمرض ALD زاد بشكل ملحوظ من تجزئة الميتوكوندريا، وزاد من التعبير عن PDK4، وزاد من فسفرة SEPT2 عند السيرين 218. عززت هذه التغييرات استقطاب DRP1 إلى الميتوكوندريا، مما سهّل عملية التجزئة. ومن الجدير بالذكر أنه لوحظت تغيرات مماثلة في أنسجة الكبد لدى مرضى ALD، مما يؤكد الأهمية السريرية لهذا المسار. في الخلايا الكبدية المزروعة، عزز الكحول فسفرة SEPT2 وتفاعلها مع DRP1، بينما أدى التعبير عن طفرة SEPT2 ناقصة الفسفرة إلى تعطيل ارتباط DRP1 وتقليل تجزئة الميتوكوندريا. كانت الخلايا الكبدية التي تفتقر إلى PDK4 مقاومة لخلل الميتوكوندريا الناجم عن الكحول، مما أظهر انخفاضًا في التجزئة وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).

تشير هذه النتائج إلى أن استهداف PDK4 قد يمثل استراتيجية علاجية واعدة لمرض ALD.