ماركوس فرنانديز فونديفيلا، دكتوراه

جائزة هانز بوبر التذكارية لزمالة أبحاث ما بعد الدكتوراه
25,000 دولار على مدى عام واحد

جامعة كاليفورنيا في سان دييغو

فك شفرة دور الشيخوخة المعوية في أمراض الكبد المرتبطة بالكحول: من التوصيف إلى العلاج والآلية

المرشد: بيرند شنابل، دكتور في الطب

يُعد تناول الكحول مسؤولاً عن حوالي 6% من جميع الوفيات في جميع أنحاء العالم، ويُعتبر مرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD) هو أكثر مظاهره شيوعًا في الكبد. يؤدي تعاطي الكحول المزمن إلى فرط نمو البكتيريا المعوية، وتغيرات في تكوين ميكروبات الأمعاء، وارتفاع مستويات المنتجات المشتقة من البكتيريا في الدم والكبد. ومن السمات الخاصة لهذا المرض خلل وظيفة حاجز الأمعاء، مما يسمح لهذه المنتجات البكتيرية السامة بالانتقال من الأمعاء إلى الكبد مما يتسبب في تلف وتطور المرض. هناك العديد من العوامل بما في ذلك التأثير المباشر للإيثانول الذي يغير وظيفة حاجز الأمعاء، على الرغم من أن الآلية الدقيقة غير مفهومة تمامًا.

تظهر بياناتنا الأولية أن الخلايا الظهارية، التي تشكل جزءًا من حاجز الأمعاء، تخضع للشيخوخة لدى المرضى المصابين بـ ALD. تتضمن هذه العملية إطلاق بروتينات ذات تأثيرات ضارة محتملة على محيطها والمعروفة باسم النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). لقد اكتشفنا مستويات متزايدة من بروتينات SASP في البراز من مرضى ALD ووجدنا أنها كانت مرتبطة بارتفاع معدل الوفيات. في الفئران ومزارع الخلايا، اكتشفنا أن الإيثانول يمكن أن يؤدي إلى الشيخوخة وبروتينات SASP وموت الخلايا؛ يمكن منع كل هذه التأثيرات عند تثبيط الشيخوخة المعوية. بناءً على هذه البيانات، نفترض أن الشيخوخة الظهارية في الأمعاء تؤدي إلى خلل في حاجز الأمعاء وزيادة نفاذية الأمعاء وتطور ALD. لاختبار هذه الفرضية، نريد أن نكتشف أولاً كيف يحفز الإيثانول الشيخوخة في الخلايا الظهارية المعوية، وثانيًا، نتحرى ما إذا كان تثبيط الشيخوخة يحسن حاجز الأمعاء ويقلل من تطور المرض، وثالثًا، ندرس تأثير بروتينات SASP في خلل حاجز الأمعاء في ALD. ومن خلال فهم التأثيرات الضارة لشيخوخة الأمعاء ومنعها في النهاية، نأمل في إيجاد طرق جديدة لعلاج أو منع ALD، ومساعدة المرضى على إدارة حالتهم بشكل أفضل والحد من المضاعفات والوفيات.