ジョン・シンキャベッジ医師

アレクサンダー M. ホワイト、III 記念博士研究員賞
25,000年間でXNUMXドル

フィラデルフィア小児病院胎児研究センター

遺伝性チロシン血症 1 型のヒト化マウスモデルにおける子宮内エピジェネティック編集: 先天性代謝性肝疾患の治療パラダイムの構築
メンター: ウィリアム・ペラントー医学博士

遺伝性チロシン血症 1 型 (HT1) は、チロシン代謝経路における欠陥のある酵素、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ (FAH) によって引き起こされ、有毒物質の蓄積を可能にする肝臓代謝の先天性疾患です。他の肝臓代謝疾患と同様に、この状態は進行性であり、生後数か月で死に至る可能性があります。生存者は幼児期に肝硬変や肝臓がんになるリスクがあります。肝移植はHT1に対する唯一の根本的な治療法であり、他の代謝性肝疾患と合わせて、小児における肝移植の9番目に多い理由となっています。 1日1回のニチシノン補給による管理は、病気の原因となるFAH酵素の上流にある酵素、ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPD）をブロックし、毒素の形成を防ぎ、代謝物を他の場所に迂回させることによって病気の進行を防ぎます。ただし、不可逆的な臓器損傷を防ぐために、厳格で特殊な食事療法とともに、出生後すぐにこれを開始する必要があります。ニチシノン療法に対する耐性が生じることもあり、生涯にわたるアドヒアランスを維持するのは困難です。遺伝子治療、特に遺伝子編集は、先天性代謝異常に対する持続的な治療を提供する上で顕著な可能性を示しています。提案された研究では、エピジェネティック編集として知られる、DNAコードを変更せずにHPD遺伝子をサイレンシングする新しいCRISPR-Cas2遺伝子編集技術を使用することを試みる。私たちは、標的を絞ったエピジェネティックな再プログラミングが HPD 遺伝子をサイレンシングして HTXNUMX を治癒できることを実証するだけでなく、肝臓を特異的に標的とする信頼性の高い子宮内送達戦略を用いて、出生前に不可逆的な臓器障害が起こる前にそれを実証する予定です。我々は、(XNUMX) 先天性代謝性肝疾患を治療するための多用途かつ実行可能な戦略としてエピジェネティック編集を実証し、(XNUMX) これらの疾患は胎児発育中の肝臓を標的とすることが最良の治療法であることを強化したいと考えています。