जॉन सिनकेवेज, एमडी

अलेक्जेंडर एम. व्हाइट, III मेमोरियल पोस्टडॉक्टोरल रिसर्च फ़ेलोशिप अवार्ड
एक वर्ष में $ 25,000

फिलाडेल्फिया के बच्चों का अस्पताल भ्रूण अनुसंधान केंद्र

वंशानुगत टायरोसिनेमिया प्रकार 1 के मानवीकृत माउस मॉडल में गर्भाशय में एपिजेनेटिक संपादन: जन्मजात मेटाबोलिक लिवर रोग के लिए एक चिकित्सीय प्रतिमान का निर्माण
गुरु: विलियम पेरेंटो, एमडी

वंशानुगत टायरोसिनेमिया टाइप 1 (एचटी1) लिवर चयापचय की एक जन्मजात बीमारी है, जो टायरोसिन चयापचय पथ में एक दोषपूर्ण एंजाइम, फ्यूमेरीलैसेटोएसीटेट हाइड्रॉलेज़ (एफएएच) के कारण होती है, जो विषाक्त पदार्थों को जमा होने की अनुमति देता है। यकृत चयापचय की अन्य बीमारियों की तरह, स्थिति प्रगतिशील है और जीवन के पहले महीनों में घातक हो सकती है। जीवित बचे लोगों को बचपन में ही सिरोसिस और लीवर कैंसर का खतरा होता है। लीवर प्रत्यारोपण HT1 का एकमात्र निश्चित इलाज है, और अन्य मेटाबोलिक लीवर रोगों के साथ बच्चों में लीवर प्रत्यारोपण का दूसरा सबसे आम कारण है। दैनिक रूप से दो बार निटिसिनोन अनुपूरण के साथ प्रबंधन एक एंजाइम, हाइड्रॉक्सीफेनिलपाइरूवेट डाइऑक्सीजिनेज (एचपीडी), रोग पैदा करने वाले एफएएच एंजाइम के अपस्ट्रीम को अवरुद्ध करके रोग की प्रगति को रोकता है, विषाक्त पदार्थों के गठन को रोकता है और मेटाबोलाइट्स को अन्यत्र रोकता है। हालाँकि, इसे अपरिवर्तनीय अंग क्षति को रोकने के लिए सख्त, विशेष आहार के साथ जन्म के तुरंत बाद शुरू किया जाना चाहिए। निटिसिनोन थेरेपी के प्रति प्रतिरोध कभी-कभी विकसित हो जाता है, और आजीवन इसका पालन बनाए रखना मुश्किल होता है। जीन थेरेपी, और विशेष रूप से जीन संपादन, ने चयापचय की जन्मजात त्रुटियों के लिए टिकाऊ चिकित्सा प्रदान करने में उल्लेखनीय वादा दिखाया है। प्रस्तावित अनुसंधान डीएनए कोड को बदले बिना एचपीडी जीन को शांत करने के लिए नई सीआरआईएसपीआर-कैस9 जीन संपादन तकनीक का उपयोग करने का प्रयास करेगा, जिसे एपिजेनेटिक संपादन के रूप में जाना जाता है। हम न केवल यह प्रदर्शित करने की योजना बना रहे हैं कि लक्षित एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग एचटी1 को ठीक करने के लिए एचपीडी जीन को शांत कर सकती है, बल्कि गर्भाशय डिलीवरी रणनीति में एक विश्वसनीय के साथ अपरिवर्तनीय अंग शिथिलता से पहले जन्म से पहले ऐसा करना है जो विशेष रूप से यकृत को लक्षित करता है। हमें उम्मीद है कि (1) जन्मजात चयापचय यकृत रोग के इलाज के लिए एपिजेनेटिक संपादन को एक बहुमुखी और व्यवहार्य रणनीति के रूप में प्रदर्शित किया जाएगा और (2) यह सुदृढ़ किया जाएगा कि भ्रूण के विकास के दौरान यकृत को लक्षित करके इन बीमारियों का सबसे अच्छा इलाज किया जाता है।