جون سينكافاج، دكتور في الطب

ألكسندر م.وايت ، جائزة الزمالة الثالثة لأبحاث ما بعد الدكتوراه التذكارية
25,000 دولار على مدى عام واحد

مستشفى الأطفال بمركز فيلادلفيا لأبحاث الأجنة

التحرير الجيني في الرحم في نموذج فأر متوافق مع البشر لتيروزين الدم الوراثي من النوع 1: بناء نموذج علاجي لمرض الكبد الأيضي الخلقي
المرشد: ويليام بيرانتو، دكتوراه في الطب

تيروزين الدم الوراثي من النوع 1 (HT1) هو مرض خلقي في استقلاب الكبد يسببه إنزيم معيب، هيدرولاز فوماريلاسيتواسيتات (FAH)، في مسار استقلاب التيروزين الذي يسمح بتراكم المواد السامة. مثل أمراض استقلاب الكبد الأخرى، تكون الحالة تقدمية ويمكن أن تكون مميتة في الأشهر الأولى من الحياة. يتعرض الناجون لخطر الإصابة بتليف الكبد وسرطان الكبد في مرحلة الطفولة المبكرة. زرع الكبد هو العلاج النهائي الوحيد لـ HT1، ويمثل مع أمراض الكبد الأيضية الأخرى السبب الثاني الأكثر شيوعًا لزراعة الكبد عند الأطفال. الإدارة باستخدام مكملات النيتيسينون مرتين يوميًا تمنع تطور المرض عن طريق منع إنزيم هيدروكسي فينيل بيروفيت ديوكسيجيناز (HPD)، الجزء العلوي من إنزيم FAH المسبب للمرض، مما يمنع تكوين السموم وتحويل المستقلبات إلى مكان آخر. ومع ذلك، يجب أن يبدأ ذلك فور الولادة مع اتباع نظام غذائي صارم ومتخصص لمنع تلف الأعضاء الذي لا رجعة فيه. في بعض الأحيان تتطور مقاومة للعلاج بالنيتيسينون، ومن الصعب الحفاظ على الالتزام به مدى الحياة. لقد أظهر العلاج الجيني، وتحديدًا تحرير الجينات، وعدًا ملحوظًا في تقديم علاج دائم للأخطاء الفطرية في عملية التمثيل الغذائي. سيحاول البحث المقترح استخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR-Cas9 الجديدة لإسكات جين HPD دون تغيير رمز الحمض النووي، المعروف باسم التحرير اللاجيني. نحن لا نخطط فقط لإثبات أن إعادة البرمجة اللاجينية المستهدفة يمكنها إسكات جين HPD لعلاج HT1، ولكن للقيام بذلك قبل الولادة قبل خلل وظيفي لا رجعة فيه في الأعضاء من خلال استراتيجية موثوقة لتوصيل الرحم تستهدف الكبد على وجه التحديد. نأمل في (1) إظهار التحرير اللاجيني كإستراتيجية متعددة الاستخدامات وقابلة للتطبيق لعلاج أمراض الكبد الأيضية الخلقية و(2) تعزيز أن هذه الأمراض يتم علاجها بشكل أفضل من خلال استهداف الكبد أثناء نمو الجنين.