Themis Thoudam, PhD

Reisepreis
$1,500

Indiana University

PDK4-vermittelte SEPT2-Phosphorylierung treibt die mitochondriale Dysfunktion bei alkoholbedingter Lebererkrankung durch Förderung der mitochondrialen Fission voran.

Mentor: Suthat Liangpunsakul, MD

Die alkoholbedingte Lebererkrankung (ALD) stellt weltweit eine erhebliche gesundheitliche Belastung dar und ist eine der Hauptursachen für leberbedingte Erkrankungen und Todesfälle. Trotz ihrer Häufigkeit sind die molekularen Mechanismen, die zum Fortschreiten der ALD führen, noch nicht vollständig verstanden. Mitochondriale Dysfunktion, insbesondere eine übermäßige Fragmentierung der Mitochondrien, ist ein Kennzeichen der ALD und trägt zu einem gestörten Energiestoffwechsel sowie einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bei, welche die Leberschädigung verschlimmern.

Unsere jüngsten Arbeiten haben die Pyruvatdehydrogenase-Kinase 4 (PDK4) als einen entscheidenden Regulator der mitochondrialen Fragmentierung bei ALD identifiziert. PDK4 phosphoryliert Septin 2 (SEPT2) an Serin 218, eine Modifikation, die die Interaktion zwischen SEPT2 und dem Dynamin-verwandten Protein 1 (DRP1), dem Schlüsselmediator der mitochondrialen Fission, verstärkt. Diese PDK4-SEPT2-DRP1-Signalkaskade führt zu einer übermäßigen mitochondrialen Fragmentierung, die oxidativen Stress und Leberschäden zur Folge hat.

In dieser Studie zeigten wir, dass Alkoholkonsum in einem Mausmodell der alkoholbedingten Lebererkrankung (ALD) die mitochondriale Fragmentierung signifikant erhöhte, die PDK4-Expression steigerte und die Phosphorylierung von SEPT2 an Serin 218 verstärkte. Diese Veränderungen förderten die Rekrutierung von DRP1 an die Mitochondrien und begünstigten so die Fragmentierung. Bemerkenswerterweise wurden ähnliche Veränderungen in Lebergewebe von ALD-Patienten beobachtet, was die klinische Relevanz dieses Signalwegs unterstreicht. In kultivierten Hepatozyten verstärkte Alkohol die SEPT2-Phosphorylierung und deren Interaktion mit DRP1, während die Expression einer phosphorylierungsdefizienten SEPT2-Mutante die DRP1-Bindung störte und die mitochondriale Fragmentierung reduzierte. Hepatozyten ohne PDK4 waren resistent gegenüber alkoholinduzierter mitochondrialer Dysfunktion und zeigten eine verringerte Fragmentierung und ROS-Produktion.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Hemmung von PDK4 eine vielversprechende therapeutische Strategie für ALD darstellen könnte.