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인디애나 대학

PDK4 매개 SEPT2 인산화는 미토콘드리아 분열을 촉진하여 알코올 관련 간 질환에서 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다.

멘토: Suthat Liangpunsakul, MD

알코올 관련 간 질환(ALD)은 전 세계적으로 심각한 건강 문제를 야기하며, 간 관련 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나입니다. 유병률이 높음에도 불구하고, ALD 진행을 촉진하는 분자 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 미토콘드리아 기능 장애, 특히 과도한 미토콘드리아 단편화는 ALD의 주요 특징으로, 에너지 대사 장애와 활성 산소(ROS) 생성 증가를 유발하여 간 손상을 악화시킵니다.

최근 연구에서는 피루브산 탈수소효소 키나아제 4(PDK4)가 ALD에서 미토콘드리아 단편화의 중요한 조절 인자임을 확인했습니다. 특히, PDK4는 셉틴 2(SEPT2)의 세린 218번을 인산화하는데, 이는 SEPT2와 미토콘드리아 분열의 핵심 매개체인 다이너민 관련 단백질 1(DRP1) 간의 상호작용을 강화하는 변형입니다. 이러한 PDK4-SEPT2-DRP1 신호 전달 축은 과도한 미토콘드리아 단편화를 유발하여 산화 스트레스와 간세포 손상을 초래합니다.

본 연구에서는 ALD 마우스 모델에서 알코올 노출이 미토콘드리아 단편화를 유의하게 증가시키고, PDK4 발현을 상향조절하며, 세린 218번에서 SEPT2 인산화를 증가시킴을 확인했습니다. 이러한 변화는 DRP1의 미토콘드리아로의 이동을 촉진하여 단편화를 촉진했습니다. 특히, ALD 환자의 간 조직에서도 유사한 변화가 관찰되어 이 경로의 임상적 관련성을 강조했습니다. 배양된 간세포에서 알코올은 SEPT2 인산화 및 DRP1과의 상호작용을 증가시켰지만, 인산화 결핍 SEPT2 돌연변이체의 발현은 DRP1 결합을 저해하고 미토콘드리아 단편화를 감소시켰습니다. PDK4가 결핍된 간세포는 알코올 유도 미토콘드리아 기능 장애에 저항성을 보였으며, 단편화 및 ROS 생성이 감소했습니다.

이러한 연구 결과는 PDK4를 표적으로 삼는 것이 ALD에 대한 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.