존 신캐비지, MD

Alexander M. White, III 기념 박사 후 연구 펠로우십 상
25,000 년에 $ XNUMX

필라델피아 아동병원 태아 연구 센터

유전성 티로신혈증 유형 1의 인간화 마우스 모델에서 자궁 후성유전학 편집: 선천성 대사성 간 질환에 대한 치료 패러다임 구축
멘토: William Peranteau, MD

유전성 티로신혈증 1형(HT1)은 독성 물질이 축적되도록 하는 티로신 대사 경로의 결함 있는 효소인 푸마릴아세토아세트산 가수분해효소(FAH)로 인해 발생하는 간 대사의 선천성 질환입니다. 다른 간 대사 질환과 마찬가지로 이 질환도 진행성이며 생후 첫 몇 달 동안 치명적일 수 있습니다. 생존자들은 어린 시절에 간경변증과 간암에 걸릴 위험이 있습니다. 간 이식은 HT1의 유일한 최종 치료법이며, 다른 대사성 간 질환과 함께 어린이 간 이식의 두 번째로 흔한 원인입니다. 하루 9회 니티시논 보충을 통해 관리하면 질병을 유발하는 FAH 효소의 상류인 하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나제(HPD) 효소를 차단하고 독소 형성을 방지하고 대사산물을 다른 곳으로 전환시켜 질병 진행을 예방합니다. 그러나 이는 회복 불가능한 장기 손상을 방지하기 위해 엄격하고 전문적인 식단과 함께 출생 시 즉시 시작되어야 합니다. 니티시논 요법에 대한 내성이 나타나는 경우도 있으며, 평생 지속하기가 어렵습니다. 유전자 치료, 특히 유전자 편집은 선천성 대사 이상에 대한 지속적인 치료법을 제공하는 데 있어 놀라운 가능성을 보여주었습니다. 제안된 연구에서는 새로운 CRISPR-Cas1 유전자 편집 기술을 사용하여 DNA 코드를 변경하지 않고 HPD 유전자를 침묵시키려는 시도를 할 예정입니다. 우리는 표적화된 후성유전적 재프로그래밍이 HPD 유전자를 침묵시켜 HT1을 치료할 수 있음을 입증할 뿐만 아니라, 특히 간을 표적으로 삼는 신뢰할 수 있는 자궁내 전달 전략을 통해 돌이킬 수 없는 장기 기능 장애가 발생하기 전에 출생 전에 이를 입증할 계획입니다. 우리는 (2) 선천성 대사성 간 질환을 치료하기 위한 다재다능하고 실행 가능한 전략으로서 후성유전학 편집을 입증하고 (XNUMX) 태아 발달 중 간을 표적으로 삼아 이러한 질환을 가장 잘 치료할 수 있다는 점을 강화하기를 희망합니다.