史蒂文‧奧哈拉博士

PSC研究基金 試辦研究獎
$ 50,000一年以上

Mayo Clinic

PSC 中的布羅莫結構域和末端外結構域 (BET) 蛋白功能

我們在 PSC 患者的肝臟中發現,-40% 的膽管細胞(膽管上皮細胞)變得衰老(不能再進行細胞分裂)並導致纖維化和發炎。我們也證明,衰老膽管細胞的特徵(細胞週期退出、細胞死亡抵抗和促炎分泌組)受到衰老相關基因組區域的表觀遺傳修飾的調節。

表觀遺傳修飾是指 DNA 或 DNA 相關組蛋白進行化學修飾,使基因組區域壓縮、沉默或開放並可供基因表現。修飾和解釋表觀基因組的蛋白質可大致分為表觀遺傳書寫者、擦除者和閱讀者。溴結構域和末端外結構域 (BET) 蛋白是表觀遺傳解讀器的一個重要家族,是轉錄的中心介質,與細胞生長、分化和發炎的調節有關。抑制BET蛋白的藥物已經顯示出對某些癌症和發炎性疾病的療效,目前正在進行臨床試驗;然而,目前尚無針對 PSC 的 BET 蛋白抑制劑的積極試驗。在我們最近發表的工作中(GASTROENTEROLOGY,2023),我們證明:i)來自 PSC 患者和 PSC 動物模型的衰老膽管細胞過度表達兩種 BET 蛋白:BRD2 和 BRD4; ii) BET 蛋白抑制劑可減少實驗誘導老化的培養正常人膽管細胞 (NHC) 和源自 PSC 患者的膽管細胞的衰老和發炎分泌組; iii) BET 蛋白抑制劑可減少兩種 PSC 小鼠模型的纖維化、發炎和老化。我們的數據支持這樣的觀點:BET 蛋白在維持膽管細胞老化相關的發炎分泌組方面發揮重要作用。然而,驅動這種表型的機制仍然不清楚,也是本申請的重點。

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