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哈佛大學

NFE2L1-INSIG1的膽固醇反應性交互作用控制VLDL分泌並減弱MASH進展

指導教授：Gokhan Hotamisligil，醫學博士、哲學博士

脂肪肝，現在被稱為MASH，影響著全球數百萬人，其病因是肝臟中有害膽固醇的堆積。健康的肝臟會將多餘的膽固醇包裝成極低密度脂蛋白（VLDL）進入血液，從而清除這些膽固醇。然而，當膽固醇水平過高時，一種「煞車」蛋白（INSIG1）會阻止這個過程。這就帶來了一個關鍵問題：肝臟如何持續輸出膽固醇以避免損傷？

我們的研究發現了一種名為NFE2L1的蛋白質，它充當肝臟的膽固醇「感測器」。在小鼠體內，NFE2L1與INSIG1相互作用，在膽固醇過載時暫時解除這種“剎車”，從而使極低密度脂蛋白（VLDL）能夠安全地清除膽固醇。當我們敲除NFE2L1時，小鼠因膽固醇滯留而出現嚴重的肝損傷，導致發炎和疤痕形成。恢復NFE2L1的表達可以逆轉這種損傷，減少脂肪堆積，保護肝臟健康。重要的是，這種方法避免了升高危險的血脂——這是現有療法的常見限制。

這些發現揭示了NFE2L1和INSIG1如何協同作用，平衡膽固醇清除和肝臟保護。透過模擬這種天然的協同作用，我們有望開發出新的MASH療法，在保護肝臟的同時不會損害心臟。雖然這項研究是在小鼠身上進行的，但它為未來治療人類脂肪肝及其併發症帶來了希望。