蘇石 博士

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布里格姆婦女醫院

肝星狀細胞中的ATP檸檬酸裂解酶促進化學損傷引起的肝纖維化

導師：David Cohen，醫學博士，哲學博士

慢性肝病會導致肝臟疤痕形成和硬化，這種情況稱為肝纖維化。當肝臟受損時，肝臟中的肝星狀細胞（HSCs）會啟動肝纖維化過程以嘗試修復損傷。當肝損傷持續存在時，這個過程會失調，並可能導致肝硬化。 HSCs 需要被活化才能啟動肝纖維化。我們的研究旨在了解阻斷一種名為 ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）的酵素是否能夠減輕肝損傷後的肝臟硬化過程。 ACLY 負責維持 HSCs 正常功能所需的營養素和因子。我們先前在人類 HSCs 中發現，抑制 ACLY 不僅會降低 HSCs 在非活化狀態下的代謝，還會降低 HSCs 對 TGFβ（一種活化 HSCs 的訊號分子）的活化反應。接下來，我們旨在評估 HSCs 中 ACLY 的水平是否會促進化學損傷引起的肝纖維化。我們建構了一個肝星狀細胞（HSC）中缺乏ACLY的小鼠模型。在這些小鼠的HSC中，一些對HSC活化至關重要的蛋白質水平降低。我們也注射了一種名為四氯化碳的化學毒素，以誘導小鼠化學性肝損傷。正常小鼠在化學性肝損傷4週後出現肝纖維化，且ACLY濃度升高。然而，與正常小鼠相比，HSC中缺乏ACLY的小鼠肝纖維化程度降低，且與HSC活化相關的蛋白質水平也降低。透過鑑定肝損傷後HSC中ACLY調控的路徑和因子，我們希望利用本研究的發現來幫助開發治療肝纖維化的藥物。