忒彌斯·圖丹博士

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美國印第安納大學

PDK4介導的SEPT2磷酸化透過促進粒線體分裂驅動酒精相關性肝病中的粒線體功能障礙

導師：Suthat Liangpunsakul，醫學博士

酒精性肝病（ALD）是全球重大的健康負擔，也是全球肝臟相關疾病和死亡的主要原因之一。儘管ALD盛行率很高，但其進展的分子機制仍未完全闡明。粒線體功能障礙，尤其是粒線體過度斷裂，是ALD的標誌性特徵，會導致能量代謝受損和活性氧（ROS）生成增加，從而加劇肝損傷。

我們近期的研究發現，丙酮酸脫氫酶激酶4 (PDK4) 是酒精性肝病 (ALD) 中粒線體斷裂的關鍵調控因子。具體而言，PDK4 可磷酸化 Septin 2 (SEPT2) 的 218 位絲胺酸殘基，這種修飾增強了 SEPT2 與動力蛋白相關蛋白 1 (DRP1) 之間的相互作用，而 DRP1 是粒線體分裂的關鍵介質。 PDK4-SEPT2-DRP1 訊息傳遞路徑驅動粒線體過度斷裂，進而導致氧化壓力和肝細胞損傷。

本研究表明，在酒精性肝病（ALD）小鼠模型中，酒精暴露顯著增加粒線體碎片化，上調PDK4表達，並提高SEPT2在絲氨酸218位點的磷酸化水平。這些變化促進了DRP1募集至粒線體，從而加劇粒線體碎片化。值得注意的是，在ALD患者的肝臟組織中也觀察到了類似的改變，凸顯了此路徑在臨床上的重要性。在體外培養的肝細胞中，酒精增強了SEPT2的磷酸化及其與DRP1的相互作用，而表達磷酸化缺陷型SEPT2突變體則破壞了DRP1的結合，並減少了粒線體碎片化。缺乏PDK4的肝細胞對酒精誘導的粒線體功能障礙具有抵抗力，表現為粒線體碎片化和活性氧（ROS）生成減少。

這些研究結果表明，靶向 PDK4 可能是一種有前景的 ALD 治療策略。