安娜·帕爾米奧蒂博士

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耶魯大學

囊性纖維化相關肝病小鼠模型中門靜脈內皮功能障礙的發展

導師：Romina Fiorotto 博士

囊性纖維化（CF）可導致高達30%的患者出現肝臟併發症，其中10-15%的患者會發展為肝硬化和門靜脈高壓等嚴重疾病。囊性纖維化相關肝病（CFLD）傳統上被認為是由CFTR基因突變導致的膽汁分泌障礙所致。然而，近期研究強調了膽管上皮細胞固有免疫反應和腸-肝軸的關鍵作用。此外，近期研究發現，在未發生肝硬化的情況下，CF門靜脈高壓患者的肝臟外植體也顯示出血管疾病的跡象。我們假設CFLD中的肝血管功能障礙是由內皮損傷驅動的，而內皮損傷則是由腸道來源的病原體相關分子模式（PAMPs）引起的過度發炎反應所致。我們利用缺乏CFTR基因的基因轉殖小鼠（CFTR-KO，KO）建構了一個CF肝血管疾病模型。對 KO 小鼠肝臟的分析顯示，肝門靜脈出現進行性發炎和結構改變，包括免疫細胞浸潤、纖維化和血管重塑，這些改變在正常小鼠中未見。轉錄組分析揭示了發炎路徑在微生物訊號刺激下的活化。利用微型 CT 掃描對靜脈系統進行三維成像顯示，門靜脈末端分支數量減少。我們目前正在利用囊性纖維化 (CF) 患者的誘導多能幹細胞 (iPSCs) 建構人源體外模型，以研究發炎條件下的血管反應。總之，CFTR-KO 小鼠表現出與 CF 患者相似的血管疾病特徵。 CF 的體內和體外模型均可用於研究非肝硬化性門靜脈高壓的機制。