維尼思·丹尼爾·波瓦納利爾博士

美國肝臟基金會博士後研究獎學金
$ 25,000一年以上

羅徹斯特梅奧診所

脂毒性 ER 壓力以表觀遺傳方式上調 S100A11，導致 MASH 肝臟炎症
導師：Harmeet Malhi，MBBS

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）以前稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種全球關注的慢性肝病。統計數據顯示，1.5-6.5% 的美國成年人患有 MASH。肥胖、2 型糖尿病 (T2DM)、血脂異常等臨床病症與 MASH 密切相關。 MASH 是由於多餘的循環脂肪異常輸送至肝臟，進而導致相關的發炎和纖維化所致。肝細胞（最豐富的肝細胞）中的異位脂肪堆積會引發「肝脂毒性」。棕櫚酸酯(PA) 是一種飽和脂肪酸，在MASH 患者的肝臟和血漿中含量特別豐富。最近的研究表明，PA 會誘導內質網（ ER) 肝細胞應激，並促進細胞壓力依賴性發炎訊號的釋放。這些訊號透過稱為細胞外囊泡(EV) 的奈米級囊泡分泌到細胞外。損傷相關分子模式(DAMP) 蛋白是壓力細胞中突出的重要發炎標記物此外，脂毒性也會影響表觀遺傳機制並失調基因表現。表觀遺傳途徑是環境壓力依賴性機制，它會改變DNA序列的可及性，影響基因讀取細胞內蛋白質的方式。表觀遺傳途徑會改變典型的細胞表型因此，我們的目標是找到與脂毒性內質網壓力相關的表觀遺傳控制的炎症細胞外囊泡貨物，可能導致MASH 相關的肝臟發炎。從我們最初的研究中，我們觀察到 S100A11（一種真正的 DAMP 蛋白）在 PA 刺激條件下是一種重要的 EV 貨物。 S100A11 與 MASH 有著新興的連結。因此，透過我們的研究計劃，我們旨在證明 PA 誘導的脂毒性 ER 壓力如何上調 S100A11 表達。我們也旨在描繪 PA 誘導的 S100A11 調節中的表觀遺傳途徑，這可能適合藥物幹預。