約翰辛卡維奇醫學博士

亞歷山大·M·懷特三世紀念博士後研究獎學金
$ 25,000一年以上

費城兒童醫院胎兒研究中心

遺傳性酪胺酸血症 1 型人源化小鼠模型的子宮內表觀遺傳編輯：建立先天性代謝性肝病的治療範式
導師：William Peranteau，醫學博士

遺傳性酪胺酸血症1型（HT1）是一種先天性肝臟代謝疾病，由酪胺酸代謝途徑中的延胡索酰乙醯乙酸水解酶（FAH）缺陷酶引起，導致有毒物質積聚。與其他肝臟代謝疾病一樣，這種疾病是進行性的，在生命的最初幾個月內可能致命。倖存者在兒童早期面臨肝硬化和肝癌的風險。肝臟移植是治療 HT1 的唯一最終方法，與其他代謝性肝病一起，是兒童肝臟移植的第二個最常見原因。每日兩次補充尼替西農可阻斷致病 FAH 酶上游的羥苯丙酮酸雙加氧酶 (HPD)，防止毒素形成並將代謝物分流到其他地方，從而預防疾病進展。然而，這必須在出生時立即開始，並配合嚴格、專門的飲食，以防止不可逆轉的器官損傷。有時會對尼替西農治療產生抗藥性，並且難以維持終生堅持。基因療法，特別是基因編輯，在為先天性代謝缺陷提供持久治療方面已顯示出非凡的前景。擬議的研究將嘗試使用新的 CRISPR-Cas9 基因編輯技術來沉默 HPD 基因而不改變 DNA 密碼，即表觀遺傳編輯。我們計劃不僅證明靶向表觀遺傳重編程可以沉默 HPD 基因以治愈 HT1，而且要在出生前在不可逆的器官功能障礙之前通過可靠的專門針對肝臟的子宮內分娩策略來實現這一目標。我們希望（1）證明表觀遺傳編輯是治療先天性代謝性肝病的一種通用且可行的策略，並且（2）強調這些疾病的最佳治療方法是在胎兒發育期間靶向肝臟。