Ryan Hlady，博士

试点研究奖
$ 50,000一年以上

梅奥诊所罗切斯特

发现用于AATD肝病的非侵入性表观遗传生物标志物

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）可导致肝脏和肺部疾病。AATD 患者的肝脏会产生大量异常的α1-抗胰蛋白酶（AAT），这些AAT会滞留在肝脏中。肝细胞无法分解所有AAT，导致肝脏逐渐受损并形成瘢痕。最终，这会导致肝功能丧失，需要进行肝移植，或发展为肝癌。AATD 的根本原因是遗传自父母双方的α1基因突变。α1基因DNA就像一份蓝图，指导肝脏如何合成α1-抗胰蛋白酶。构成我们体内细胞所需的所有基因统称为基因组。基因组之上还有一层信息，称为表观基因组。表观基因组充当着环境与基因组之间的接口。并非所有携带α1基因突变的人都会患上肝脏疾病，因此必然存在其他因素。我们表观基因组的变异有望成为解释AATD变异的“缺失环节”。有趣的是，垂死的细胞会将其DNA释放到血液中，这种DNA被称为游离DNA（cfDNA）。cfDNA包含可能驱动疾病的突变，同时也包含表观遗传信息（称为DNA甲基化）。DNA甲基化反映了疾病进程，并提供了DNA在体内的来源信息。遗憾的是，目前诊断肝脏疾病的唯一其他可靠方法是活检，而活检可能带来疼痛并存在一定的并发症风险。因此，通过定义AATD的cfDNA甲基化特征及其与病变肝组织中甲基化改变的关系，我们期望开发一种新的非侵入性方法来识别和监测AATD，或评估患者对靶向异常α-1蛋白的新兴疗法的反应。