Anubha Seth，博士

旅游奖
$1,500

耶鲁大学

胆汁淤积性肝病中KIF12缺陷的机制被揭示：细胞器错位与肝脏病理的关联

导师：Silvia Vilarinho，医学博士、哲学博士

近期研究发现，KIF12基因突变可导致罕见的严重胆汁淤积性肝病。

这种疾病主要影响儿童，部分患者需要进行肝移植才能生存。我们的研究重点是KIF12，它是一种分子“马达”家族的蛋白质，负责在细胞内运输重要的细胞器。

我们的首要目标是确定KIF12在肝脏中的定位。我们发现，在健康人肝脏中，KIF12主要存在于胆管细胞中——胆管细胞排列在肝脏胆汁引流的导管内。这一发现强调了理解KIF12如何影响肝脏健康的重要性，尤其是在胆汁淤积这种胆汁流动受阻的疾病中，胆汁淤积可能导致肝损伤。为了研究KIF12功能障碍如何导致疾病，我们利用诱导多能干细胞（iPSC）构建了一个胆管细胞模型。在健康细胞中，KIF12沿着微管轨道移动，帮助定位关键的细胞器，例如线粒体（能量产生细胞）、溶酶体（废物处理细胞）和纤毛（帮助细胞感知周围环境的触角状结构）。当KIF12存在缺陷时，这些细胞器的位置会发生错位，这很可能导致细胞功能障碍。值得注意的是，我们通过引入健康的KIF12版本成功地纠正了这些缺陷。我们揭示了 KIF12 运动蛋白缺陷与肝细胞异常之间的关键联系。

这项发现首次揭示了KIF12在肝脏健康中发挥的关键作用。我们的研究结果加深了我们对该疾病发展机制的理解，并为开发靶向基因药物提供了潜在途径。