佐野明俊，医学博士，哲学博士

美国肝脏基金会博士后研究奖学金
$ 25,000一年以上

罗切斯特梅奥诊所

内皮细胞糖原合成酶激酶3促进代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎中的肝脏炎症和纤维化

导师：Samar Ibrahim，医学学士、外科学士

随着肥胖人群数量的增加，代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASLD）的患病率也在全球范围内上升。在MASLD的多种亚型中，更具侵袭性的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）与肝损伤和炎症密切相关，并可能导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。因此，迫切需要开发有效的治疗方法。然而，目前的标准治疗主要依赖于饮食和运动干预，缺乏特异性治疗方案。肝窦内皮细胞（LSEC）构成肝脏中最小血管（肝窦）的内壁。在MASH中，毒性脂质会诱导LSEC功能障碍，从而引发促炎反应。糖原合成酶激酶3β (GSK3) 是一种参与多种细胞代谢、免疫细胞黏附和炎症相关信号通路的激酶，被认为是MASH的潜在治疗靶点。基于既往研究和我们的初步数据，我们假设在MASH中，肝窦内皮细胞(LSEC)中的GSK3作为枢纽，调控线粒体功能和免疫细胞，尤其是树突状细胞(DC)。树突状细胞是塑造免疫微环境的主要抗原呈递细胞。为了验证这一假设，我们将采用脂毒性模型进行细胞和动物实验，并开展全面而深入的分析。目标1将探讨GSK3如何调控脂毒性LSEC-DC相互作用中的线粒体动力学和DC的成熟/活化。目标2将结合质谱流式细胞术和空间转录组学进行免疫分析，以绘制LSEC-DC通讯图谱，从而阐明内皮细胞GSK3缺失对动物MASH模型的影响。通过这些分析，我们旨在评估 GSK3 及其相关通路是否可以作为 MASH 的可行治疗靶点。