史蒂文·奥哈拉博士

PSC 研究基金 试点研究奖
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梅奥诊所

溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白在 PSC 中的功能

我们在原发性硬化性胆管炎 (PSC) 患者的肝脏中发现，约 40% 的胆管细胞 (胆管内壁的上皮细胞) 会衰老 (无法再进行细胞分裂)，并引发纤维化和炎症。我们还证明，衰老胆管细胞的特征 (细胞周期停滞、抗细胞死亡和促炎分泌物) 受衰老相关基因组区域的表观遗传修饰调控。

表观遗传修饰是指对 DNA 或 DNA 相关组蛋白的化学修饰，使基因组的某些区域压缩和沉默或开放并可供基因表达。修饰和解释表观基因组的蛋白质可以大致分为表观遗传写入器、擦除器和读取器。溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白是一个著名的表观遗传读取器家族，是转录的中心介质，参与调节细胞生长、分化和炎症。抑制 BET 蛋白的药物已经显示出对某些癌症和炎症性疾病的疗效，目前正在进行临床试验；然而，目前还没有针对 PSC 的 BET 蛋白抑制剂的活跃试验。在我们最近发表的论文（GASTROENTEROLOGY，2023）中，我们证明：i) PSC 患者和 PSC 动物模型的衰老胆管细胞过度表达两种 BET 蛋白，BRD2 和 BRD4； ii) BET 蛋白抑制剂可减少实验诱导衰老的培养正常人胆管细胞 (NHC) 和来自 PSC 患者的胆管细胞中的衰老和炎症分泌组；iii) BET 蛋白抑制剂可减少两种 PSC 小鼠模型中的纤维化、炎症和衰老。我们的数据支持 BET 蛋白在维持胆管细胞衰老相关炎症分泌组中起重要作用的观点；然而，驱动这种表型的机制仍然不清楚，也是本申请的重点。