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百翰妇女医院

肝星状细胞中的ATP柠檬酸裂解酶促进化学损伤引起的肝纤维化

导师：David Cohen，医学博士，哲学博士

慢性肝病会导致肝脏瘢痕形成和硬化，这种情况被称为肝纤维化。当肝脏受损时，肝脏中的肝星状细胞（HSCs）会启动肝纤维化过程以尝试修复损伤。当肝损伤持续存在时，这一过程会失调，并可能导致肝硬化。HSCs 需要被激活才能启动肝纤维化。我们的研究旨在了解阻断一种名为 ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的酶是否能够减轻肝损伤后的肝脏硬化过程。ACLY 负责维持 HSCs 正常功能所需的营养物质和因子。我们之前在人 HSCs 中发现，抑制 ACLY 不仅会降低 HSCs 在非激活状态下的代谢，还会降低 HSCs 对 TGFβ（一种激活 HSCs 的信号分子）的激活反应。接下来，我们旨在评估 HSCs 中 ACLY 的水平是否会促进化学损伤引起的肝纤维化。我们构建了一种肝星状细胞（HSC）中缺乏ACLY的小鼠模型。这些小鼠的HSC中，一些对HSC活化至关重要的蛋白质水平降低。我们还注射了一种名为四氯化碳的化学毒素，以诱导小鼠发生化学性肝损伤。正常小鼠在化学性肝损伤4周后出现肝纤维化，且ACLY水平升高。然而，与正常小鼠相比，HSC中缺乏ACLY的小鼠肝纤维化程度降低，且与HSC活化相关的蛋白质水平也降低。通过鉴定肝损伤后HSC中ACLY调控的通路和因子，我们希望利用本研究的发现来帮助开发治疗肝纤维化的药物。