安娜·帕尔米奥蒂博士

旅游奖
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耶鲁大学

囊性纤维化相关肝病小鼠模型中门静脉内皮功能障碍的发展

导师：Romina Fiorotto 博士

囊性纤维化（CF）可导致高达30%的患者出现肝脏并发症，其中10-15%的患者会发展为肝硬化和门静脉高压等严重疾病。囊性纤维化相关肝病（CFLD）传统上被认为是由CFTR基因突变导致的胆汁分泌障碍所致。然而，近期研究强调了胆管上皮细胞固有免疫反应和肠-肝轴的关键作用。此外，近期研究发现，在未发生肝硬化的情况下，CF门静脉高压患者的肝脏外植体也显示出血管疾病的迹象。我们假设CFLD中的肝血管功能障碍是由内皮损伤驱动的，而内皮损伤则是由肠道来源的病原体相关分子模式（PAMPs）引起的过度炎症反应所致。我们利用缺乏CFTR基因的转基因小鼠（CFTR-KO，KO）构建了一个CF肝血管疾病模型。对 KO 小鼠肝脏的分析显示，肝门静脉出现进行性炎症和结构改变，包括免疫细胞浸润、纤维化和血管重塑，这些改变在正常小鼠中未见。转录组分析揭示了炎症通路在微生物信号刺激下的激活。利用微型 CT 扫描对静脉系统进行三维成像显示，门静脉末端分支数量减少。我们目前正在利用囊性纤维化 (CF) 患者的诱导多能干细胞 (iPSCs) 构建人源体外模型，以研究炎症条件下的血管反应。总之，CFTR-KO 小鼠表现出与 CF 患者相似的血管疾病特征。CF 的体内和体外模型均可用于研究非肝硬化性门静脉高压的机制。