维尼思·丹尼尔·波瓦纳利尔博士

美国肝脏基金会博士后研究奖学金
$ 25,000一年以上

罗切斯特梅奥诊所

脂毒性 ER 应激以表观遗传方式上调 S100A11，导致 MASH 肝脏炎症
导师：Harmeet Malhi，MBBS

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种全球关注的慢性肝病。统计数据显示，1.5-6.5% 的美国成年人患有 MASH。肥胖、2 型糖尿病 (T2DM)、血脂异常等临床病症与 MASH 密切相关。 MASH 是由于多余的循环脂肪异常输送至肝脏，进而导致相关的炎症和纤维化所致。肝细胞（最丰富的肝细胞）中的异位脂肪堆积会引发“肝脂毒性”。棕榈酸酯 (PA) 是一种饱和脂肪酸，在 MASH 患者的肝脏和血浆中含量特别丰富。最近的研究表明，PA 会诱导内质网（ ER) 肝细胞应激，并促进细胞应激依赖性炎症信号的释放。这些信号通过称为细胞外囊泡 (EV) 的纳米级囊泡分泌到细胞外。损伤相关分子模式 (DAMP) 蛋白是应激细胞中突出的重要炎症标记物此外，脂毒性还会影响表观遗传机制并失调基因表达。表观遗传途径是环境压力依赖性机制，它会改变 DNA 序列的可及性，影响基因读取细胞内蛋白质的方式。表观遗传途径会改变典型的细胞表型因此，我们的目标是找到与脂毒性内质网应激相关的表观遗传控制的炎症细胞外囊泡货物，可能导致 MASH 相关的肝脏炎症。从我们最初的研究中，我们观察到 S100A11（一种真正的 DAMP 蛋白）在 PA 刺激条件下是一种重要的 EV 货物。 S100A11 与 MASH 有着新兴的联系。因此，通过我们的研究计划，我们旨在证明 PA 诱导的脂毒性 ER 应激如何上调 S100A11 表达。我们还旨在描绘 PA 诱导的 S100A11 调节中的表观遗传途径，这可能适合药物干预。