约翰·辛卡维奇医学博士

亚历山大·怀特三世博士后纪念研究奖学金
$ 25,000一年以上

费城儿童医院胎儿研究中心

遗传性酪氨酸血症 1 型人源化小鼠模型的子宫内表观遗传编辑：建立先天性代谢性肝病的治疗范式
导师：William Peranteau，医学博士

遗传性酪氨酸血症1型（HT1）是一种先天性肝脏代谢疾病，由酪氨酸代谢途径中的延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺陷引起，导致有毒物质积聚。与其他肝脏代谢疾病一样，这种疾病是进行性的，在生命的最初几个月内可能致命。幸存者在儿童早期面临着肝硬化和肝癌的风险。肝移植是治疗 HT1 的唯一最终方法，与其他代谢性肝病一起，是儿童肝移植的第二个最常见原因。每日两次补充尼替西农可阻断致病 FAH 酶上游的羟苯丙酮酸双加氧酶 (HPD)，防止毒素形成并将代谢物分流到其他地方，从而预防疾病进展。然而，这必须在出生时立即开始，并配合严格、专门的饮食，以防止不可逆转的器官损伤。有时会对尼替西农治疗产生耐药性，并且很难维持终生坚持。基因疗法，特别是基因编辑，在为先天性代谢缺陷提供持久治疗方面显示出了非凡的前景。拟议的研究将尝试使用新的 CRISPR-Cas9 基因编辑技术来沉默 HPD 基因而不改变 DNA 密码，即表观遗传编辑。我们计划不仅证明靶向表观遗传重编程可以沉默 HPD 基因以治愈 HT1，而且要在出生前在不可逆的器官功能障碍之前通过可靠的专门针对肝脏的子宫内分娩策略来实现这一目标。我们希望（1）证明表观遗传编辑是治疗先天性代谢性肝病的一种通用且可行的策略，并且（2）强调这些疾病的最佳治疗方法是在胎儿发育期间靶向肝脏。