Sepideh Mikaeeli，博士

Irwin M. Arias 医学博士后研究奖学金
$ 25,000一年以上

西达-赛奈医疗中心

硫酯酶超家族成员2 (Them2) 在MASLD发病机制中对脂质代谢的肌肉特异性调控

导师：David Cohen，医学博士，哲学博士

尽管骨骼肌在能量稳态和器官间通讯中发挥着核心作用，且代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASLD）具有多系统起源，但肌肉在MASLD发病机制中的作用和重要性仍未得到充分阐明。本研究旨在阐明两种脂质相关蛋白——硫酯酶超家族成员2（Them2）和磷脂酰胆碱转移蛋白（PC-TP）——在营养过剩条件下骨骼肌胰岛素信号传导及其与肝脏通讯中的作用。我们的主要问题是，在脂质代谢紊乱期间，这些蛋白如何调节肌肉中的胰岛素敏感性和细胞外囊泡（EV）信号传导，以及这些后续变化如何影响肝功能。本研究的理论基础是肌肉在胰岛素和脂质信号传导中已确立的作用，以及这些通路改变会导致MASLD发生的认识。事实上，既往证据表明Them2-PC-TP-p38 MAPK轴参与肌肉胰岛素信号通路。我们假设Them2通过将饱和脂肪酸导入应激激活通路（例如MKP-1介导的p38 MAPK调控）并改变细胞外囊泡（EV）组成，从而促进胰岛素抵抗和代谢功能障碍，并在营养过剩条件下驱动肝脂肪变性。我们的研究方法包含两个具体目标：目标1利用骨骼肌特异性敲除Them2和PC-TP以及MKP-1的小鼠模型，结合AAV8介导的野生型和突变型Them2和PC-TP蛋白的表达以及体外研究，来解析调控肌肉代谢和胰岛素敏感性的信号通路。目标2研究Them2和PC-TP如何影响骨骼肌来源的EV的组成和功能，并评估其在营养过剩条件下对肝脏代谢和MASLD进展的影响。我们预期Them2敲除将改善骨骼肌的胰岛素敏感性，降低内质网应激，并增强脂肪酸氧化；同时，来自Them2缺陷肌肉的细胞外囊泡（EVs）将携带保护性物质，从而减轻肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。重新表达Them2或PC-TP有望逆转这些益处。本研究将阐明一条涉及Them2和PC-TP的新型肌肉-肝脏通讯轴，揭示MASLD的潜在治疗靶点。