John Sincavage, MD

Alexander M. White, Giải thưởng Học bổng Nghiên cứu Sau Tiến sĩ của Đài Tưởng niệm III
$ 25,000 trong hơn một năm

Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia Trung tâm Nghiên cứu Thai nhi

Trong Chỉnh sửa biểu sinh tử cung trên mô hình chuột nhân hóa mắc bệnh Tyrosin máu di truyền Loại 1: Xây dựng mô hình trị liệu cho bệnh gan chuyển hóa bẩm sinh
Người cố vấn: William Peranteau, MD

Bệnh tyrosinemia di truyền loại 1 (HT1) là một bệnh bẩm sinh về chuyển hóa ở gan do một enzyme khiếm khuyết, fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), trong con đường chuyển hóa tyrosine cho phép tích tụ các chất độc hại. Giống như các bệnh khác về chuyển hóa ở gan, tình trạng này tiến triển dần dần và có thể gây tử vong trong những tháng đầu đời. Những người sống sót có nguy cơ bị xơ gan và ung thư gan khi còn nhỏ. Ghép gan là phương pháp điều trị dứt điểm duy nhất cho HT1, và cùng với các bệnh gan chuyển hóa khác là lý do phổ biến thứ hai cần ghép gan ở trẻ em. Quản lý bằng cách bổ sung nitisinone hai lần mỗi ngày sẽ ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh bằng cách ngăn chặn một loại enzyme, hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPD), ngược dòng enzyme FAH gây bệnh, ngăn ngừa sự hình thành độc tố và chuyển hóa các chất chuyển hóa ở nơi khác. Tuy nhiên, điều này phải được bắt đầu ngay sau khi sinh cùng với chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt, chuyên biệt để ngăn ngừa tổn thương nội tạng không thể phục hồi. Sự đề kháng với điều trị bằng nitisinone đôi khi phát triển và khó duy trì việc tuân thủ điều trị suốt đời. Liệu pháp gen, và đặc biệt là chỉnh sửa gen, đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc cung cấp liệu pháp lâu dài cho các lỗi chuyển hóa bẩm sinh. Nghiên cứu được đề xuất sẽ cố gắng sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 mới để làm im lặng gen HPD mà không thay đổi mã DNA, được gọi là chỉnh sửa biểu sinh. Chúng tôi dự định không chỉ chứng minh rằng việc lập trình lại biểu sinh có mục tiêu có thể làm im lặng gen HPD để chữa khỏi HT1 mà còn thực hiện điều đó trước khi sinh trước khi xảy ra tình trạng rối loạn chức năng cơ quan không thể phục hồi bằng chiến lược sinh con trong tử cung đáng tin cậy đặc biệt nhắm vào gan. Chúng tôi hy vọng (1) chứng minh chỉnh sửa biểu sinh là một chiến lược linh hoạt và khả thi để điều trị bệnh gan chuyển hóa bẩm sinh và (2) củng cố rằng những bệnh này được điều trị tốt nhất bằng cách nhắm mục tiêu vào gan trong quá trình phát triển của thai nhi.