Tiến sĩ Steven O'Hara

Quỹ nghiên cứu PSC Giải thưởng nghiên cứu thí điểm
$ 50,000 trong hơn một năm

Mayo Clinic

Chức năng protein bromodomain và miền ngoại biên (BET) trong PSC

Chúng tôi đã xác định trong gan của những bệnh nhân mắc PSC, rằng -40% tế bào cholangiocyte (tế bào biểu mô lót ống dẫn mật) trở nên già cỗi (không còn có thể trải qua quá trình phân chia tế bào) và dẫn đến xơ hóa và viêm. Chúng tôi cũng đã chứng minh rằng các đặc điểm của tế bào cholangiocyte già cỗi (rút lui chu kỳ tế bào, khả năng kháng chết tế bào và một chất tiết gây viêm) được điều chỉnh bởi sự biến đổi biểu sinh của các vùng bộ gen liên quan đến lão hóa.

Biến đổi biểu sinh đề cập đến các biến đổi hóa học đối với DNA hoặc protein histone liên kết với DNA, khiến các vùng của bộ gen bị nén chặt và im lặng hoặc mở và có thể tiếp cận để biểu hiện gen. Các protein sửa đổi và giải thích epigenome có thể được phân loại thành các tác nhân viết, tẩy và đọc biểu sinh. Một họ các tác nhân đọc biểu sinh nổi bật, các protein bromodomain và miền ngoài đầu cuối (BET), là các chất trung gian trung tâm của phiên mã và có liên quan đến việc điều hòa sự phát triển, biệt hóa và viêm của tế bào. Các loại thuốc ức chế protein BET đã cho thấy hiệu quả trong một số bệnh ung thư và bệnh viêm, và hiện đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên, không có thử nghiệm tích cực nào đối với chất ức chế protein BET đối với PSC. Trong công trình mà chúng tôi mới công bố (GASTROENTEROLOGY, 2023), chúng tôi đã chứng minh rằng: i) các tế bào đường mật già từ bệnh nhân PSC và các mô hình động vật PSC biểu hiện quá mức hai protein BET, BRD2 và BRD4; ii) Chất ức chế protein BET làm giảm quá trình lão hóa và tiết dịch viêm ở cả tế bào ống mật người bình thường (NHC) được nuôi cấy gây lão hóa theo thực nghiệm và ở tế bào ống mật lấy từ bệnh nhân mắc PSC; và iii) Chất ức chế protein BET làm giảm xơ hóa, viêm và lão hóa ở hai mô hình chuột mắc PSC. Dữ liệu của chúng tôi hỗ trợ cho quan niệm rằng protein BET đóng vai trò thiết yếu trong việc duy trì tiết dịch viêm liên quan đến lão hóa tế bào ống mật; tuy nhiên, các cơ chế thúc đẩy kiểu hình này vẫn còn mơ hồ và là trọng tâm của ứng dụng này.