Джон Синкаваж, доктор медицины

Александр М. Уайт, III Мемориальная стипендия для постдокторских исследований
25,000 XNUMX долларов США за год

Детская больница Филадельфии, Центр исследований плода

Внутриутробное эпигенетическое редактирование на гуманизированной мышиной модели наследственной тирозинемии 1-го типа: построение терапевтической парадигмы для врожденного метаболического заболевания печени
Наставник: Уильям Перанто, доктор медицинских наук

Наследственная тирозинемия 1-го типа (НТ1) — врожденное заболевание метаболизма печени, вызванное дефектом фермента фумарилацетоацетатгидролазы (ФАГ) в пути метаболизма тирозина, который позволяет накапливать токсичные вещества. Как и другие заболевания обмена веществ в печени, это заболевание прогрессирует и может привести к летальному исходу в первые месяцы жизни. Выжившие подвергаются риску развития цирроза и рака печени в раннем детстве. Трансплантация печени является единственным окончательным методом лечения HT1 и, наряду с другими метаболическими заболеваниями печени, является второй наиболее распространенной причиной трансплантации печени у детей. Прием нитизинона дважды в день предотвращает прогрессирование заболевания путем блокирования фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы (ГПД), расположенного выше болезнетворного фермента ФАГ, предотвращая образование токсинов и перенаправляя метаболиты в другие места. Однако это необходимо начинать сразу после рождения вместе со строгой специализированной диетой, чтобы предотвратить необратимое повреждение органов. Иногда развивается резистентность к терапии нитизиноном, и поддерживать пожизненную приверженность лечению трудно. Генная терапия и, в частности, редактирование генов, показали замечательные перспективы в обеспечении долговременной терапии врожденных нарушений метаболизма. Предлагаемое исследование попытается использовать новую технологию редактирования генов CRISPR-Cas9, чтобы заставить замолчать ген HPD без изменения кода ДНК, известную как эпигенетическое редактирование. Мы планируем не только продемонстрировать, что целевое эпигенетическое перепрограммирование может заставить замолчать ген HPD для лечения НТ1, но и сделать это до рождения, до необратимой дисфункции органов, с помощью надежной стратегии внутриутробной доставки, которая конкретно нацелена на печень. Мы надеемся (1) продемонстрировать эпигенетическое редактирование как универсальную и жизнеспособную стратегию лечения врожденных метаболических заболеваний печени и (2) доказать, что эти заболевания лучше всего лечить, воздействуя на печень во время развития плода.