Винит Дэниел Пуванналил, доктор философии

Стипендия за постдокторские исследования Американского фонда печени
25,000 XNUMX долларов США за год

Клиника Мэйо, Рочестер

Липотоксический стресс ER повышает регуляцию S100A11 эпигенетическим способом, способствуя воспалению печени при MASH.
Наставник: Хармит Малхи, MBBS

Стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (МАСГ), ранее известный как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), является хроническим заболеванием печени, вызывающим обеспокоенность во всем мире. Статистика сообщает, что 1.5-6.5% взрослых в США страдают MASH. Клинические состояния, такие как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), дислипидемия, тесно связаны с MASH. MASH возникает в результате аномального направления избыточного циркулирующего жира в печень с последующим сопутствующим воспалением и фиброзом. Это эктопическое накопление жира в гепатоцитах (наиболее распространенных клетках печени) вызывает «печеночную липотоксичность». Пальмитат (ПА), насыщенная жирная кислота, особенно высока в печени и плазме пациентов с MASH. Недавние исследования показывают, что ПА индуцирует эндоплазматический ретикулум. ER) стресс в гепатоцитах и ​​вызывает высвобождение клеточных стресс-зависимых воспалительных сигналов.Эти сигналы секретируются за пределы клеток через наноразмерные везикулы, называемые внеклеточными везикулами (EV).Белки, связанные с молекулярным паттерном повреждения (DAMP), являются заметными маркерами воспаления, экструдированными в стрессированных клетках. секретомы.Кроме того, липотоксичность может также влиять на эпигенетические механизмы и нарушать регуляцию экспрессии генов.Эпигенетические пути представляют собой зависящие от стресса механизмы окружающей среды, которые изменяют доступность последовательности ДНК, влияя на способ считывания генов в белки внутри клетки.Эпигенетические пути изменяют типичный клеточный фенотип. без изменения базовой последовательности ДНК.Таким образом, наша цель — найти эпигенетически контролируемые воспалительные внеклеточные везикулярные грузы, связанные с липотоксическим стрессом ER, потенциально способствующие воспалению печени, связанному с MASH. В ходе наших первоначальных исследований мы наблюдали S100A11, настоящий белок DAMP, в качестве значимого груза EV в условиях, стимулированных PA. У S100A11 возникает новая связь с MASH. Таким образом, в рамках нашего исследовательского предложения мы стремимся продемонстрировать, как липотоксический стресс ER, индуцированный PA, усиливает экспрессию S100A11. Мы также стремимся очертить эпигенетические пути в рамках индуцированной PA регуляции S100A11, которые могут поддаваться фармакологическим вмешательствам.