Стивен О'Хара, доктор философии

Исследовательский фонд PSC Премия за пилотное исследование
50,000 XNUMX долларов США за год

Клиника Мейо

Функция белка бромодомена и экстратерминального домена (BET) в PSC

Мы выявили в печени пациентов с ПСХ, что -40% холангиоцитов (эпителиальных клеток, выстилающих желчные протоки) становятся стареющими (больше не могут делиться) и вызывают фиброз и воспаление. Мы также продемонстрировали, что характеристики стареющих холангиоцитов (отказ от клеточного цикла, устойчивость к клеточной смерти и провоспалительный секретом) регулируются эпигенетической модификацией геномных областей, связанных со старением.

Эпигенетическая модификация относится к химическим модификациям ДНК или ДНК-ассоциированных гистоновых белков, в результате чего области генома уплотняются и заглушаются или открываются и становятся доступными для экспрессии генов. Белки, которые модифицируют и интерпретируют эпигеном, можно в целом разделить на эпигенетические писатели, ластики и ридеры. Известное семейство эпигенетических ридеров, белки бромодомена и экстратерминального домена (BET), являются центральными медиаторами транскрипции и участвуют в регуляции роста, дифференцировки и воспаления клеток. Препараты, ингибирующие белки BET, уже показали свою эффективность при некоторых видах рака и воспалительных заболеваниях и в настоящее время проходят клинические испытания; однако активных испытаний ингибиторов белков BET для ПСХ нет. В недавно опубликованной нами работе (ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, 2023) мы продемонстрировали, что: i) стареющие холангиоциты у пациентов с ПСХ и животных моделей ПСХ сверхэкспрессируют два белка BET, BRD2 и BRD4; ii) Ингибиторы белка BET снижают старение и воспалительный секретом как в культивируемых нормальных человеческих холангиоцитах (NHC), экспериментально вызванных к старению, так и в холангиоцитах, полученных от пациентов с ПСХ; и, iii) Ингибиторы белка BET снижают фиброз, воспаление и старение в двух мышиных моделях ПСХ. Наши данные подтверждают представление о том, что белки BET играют важную роль в поддержании воспалительного секретома, связанного со старением холангиоцитов; однако механизмы, управляющие этим фенотипом, остаются неясными и находятся в центре внимания этого приложения.