Анна Пальмиотти, доктор философии

Премия Travel
$1,500

Йельский университет

Развитие дисфункции эндотелия портальных сосудов в мышиной модели заболевания печени, связанного с муковисцидозом

Наставник: Ромина Фиоротто, доктор философии

Муковисцидоз (МВ) может привести к осложнениям со стороны печени у 30% пациентов, причем у 10–15% развиваются такие тяжелые исходы, как цирроз и портальная гипертензия. Заболевание печени, связанное с муковисцидозом (МВФ), традиционно связывают с нарушением секреции желчи, вызванным генетической мутацией CFTR. Однако недавние исследования выявили решающее значение врожденного иммунного ответа билиарного эпителия и оси кишечник-печень. Кроме того, недавно было описано, что экспланты печени от пациентов с МВ с портальной гипертензией демонстрируют признаки сосудистого заболевания при отсутствии цирроза. Мы предполагаем, что сосудистая дисфункция печени при МВФ обусловлена ​​повреждением эндотелия, возникающим в результате чрезмерного воспалительного ответа на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), полученные из кишечника. Мы использовали генетически модифицированных мышей, у которых отсутствует ген CFTR (CFTR-KO, KO), для разработки модели для изучения сосудистого заболевания печени при МВ. Анализ печени мышей KO показал прогрессирующие воспалительные и структурные изменения в воротных венах печени, включая инфильтрацию иммунными клетками, фиброз и сосудистое ремоделирование, не наблюдаемые у нормальных мышей. Транскриптомный анализ выявил активацию воспалительных путей в ответ на микробные сигналы. 3D-визуализация венозной системы с помощью микро-КТ показала меньшее количество терминальных ветвей воротной вены. В настоящее время мы разрабатываем человеческую модель in vitro с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) от пациентов с муковисцидозом для изучения сосудистых реакций при воспалительных состояниях. В заключение следует отметить, что мыши CFTR-KO демонстрируют характерные признаки сосудистого заболевания, наблюдаемые у пациентов с муковисцидозом. Модели муковисцидоза in vivo и in vitro могут быть полезны для изучения механизмов нецирротической портальной гипертензии.