Вик Медоуз, доктор философии, магистр наук

Премия Travel
$1,500

Университет Питтсбурга

Следуйте за холангиоцитом: как целостность желчных протоков влияет на ось кишечник-печень

Наставник: Сатдаршан (Пол) Монга, доктор медицины

Холангиопатии – редкие заболевания, поражающие холангиоциты – клетки, выстилающие желчные протоки печени. Эти заболевания характеризуются нарушением оттока желчи, тяжёлым поражением печени и повышением уровня желчных кислот. Механизм развития холангиопатий сложен и неясен; однако понимание физической и сигнальной связи между печенью и кишечником, известной как ось «кишечник-печень», может иметь решающее значение для разработки терапевтических стратегий.

Печень и кишечник способны к регенерации, при этом кишечный эпителий обновляется еженедельно. В отличие от этого, регенерация печени происходит медленнее, требуя от нескольких недель до нескольких месяцев для пополнения клеток и происходит только после повреждения печени. Сигнальный путь Wnt/ß-катенин играет решающую роль в регуляции регенерации в обоих органах. В кишечнике сигнальный путь Wnt управляет клеточной дифференцировкой и способствует быстрому клеточному обновлению. Между тем, в печени сигнальный путь Wnt управляет клеточной полярностью, зонированием печени и сигнализацией желчных кислот. Мы обнаружили, что потеря ß-катенина и родственного ему белка γ-катенина в гепатоцитах приводит к нарушению тока желчи и запускает перепрограммирование гепатоцитов в холангиоцитоподобные клетки. В частности, потеря ß- и γ-катенина в холангиоцитах приводит к тяжелому повреждению печени, перепрограммированию гепатоцитов и изменению состава микробиома. Эти результаты свидетельствуют о том, что перепрограммирование гепатоцитов и поддержание здоровья холангиоцитов следует рассматривать в качестве терапевтических целей при лечении холангиопатий.

Этот проект будет сосредоточен на изучении двух основных вопросов: 1. Можно ли использовать механизм перепрограммирования гепатоцитов для лечения холангиопатий? 2. Влияет ли здоровье желчных протоков на функцию кишечника и состав микробиома кишечника? Эта работа прояснит взаимосвязь между кишечником и печенью при холестатических заболеваниях печени и будет способствовать разработке будущих методов лечения и проведению независимых исследований, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с холангиопатией.