Steven O'Hara, PhD

Fundo de Pesquisa PSC Prêmio de Pesquisa Piloto
US$ 50,000 em um ano

clínica Mayo

Função da proteína do domínio extraterminal e do domínio bromo (BET) na PSC

Identificamos em fígados de pacientes com PSC que -40% dos colangiócitos (células epiteliais que revestem os ductos biliares) tornam-se senescentes (não podem mais passar por divisão celular) e conduzem fibrose e inflamação. Também demonstramos que as características dos colangiócitos senescentes (retirada do ciclo celular, resistência à morte celular e um secretoma pró-inflamatório) são reguladas pela modificação epigenética de regiões genômicas associadas à senescência.

Modificação epigenética refere-se a modificações químicas no DNA ou proteínas histonas associadas ao DNA, tornando regiões do genoma compactadas e silenciadas ou abertas e acessíveis para expressão genética. As proteínas que modificam e interpretam o epigenoma podem ser amplamente categorizadas como escritores epigenéticos, apagadores e leitores. Uma família proeminente de leitores epigenéticos, as proteínas bromodomínio e domínio extraterminal (BET), são mediadores centrais da transcrição e estão implicados na regulação do crescimento celular, diferenciação e inflamação. Medicamentos que inibem proteínas BET já demonstraram eficácia em certos tipos de câncer e doenças inflamatórias, e estão atualmente em ensaios clínicos; no entanto, não há ensaios ativos para inibidores de proteína BET para PSC. Em trabalho que publicamos recentemente (GASTROENTEROLOGY, 2023), demonstramos que: i) colangiócitos senescentes de pacientes com PSC e modelos animais de PSC superexpressam duas proteínas BET, BRD2 e BRD4; ii) Os inibidores da proteína BET reduzem a senescência e o secretoma inflamatório em colangiócitos humanos normais cultivados (NHC) induzidos experimentalmente à senescência e em colangiócitos derivados de pacientes com PSC; e, iii) os inibidores da proteína BET reduziram a fibrose, a inflamação e a senescência em dois modelos murinos de PSC. Nossos dados apoiam a noção de que as proteínas BET desempenham um papel essencial na manutenção do secretoma inflamatório associado à senescência dos colangiócitos; no entanto, os mecanismos que impulsionam esse fenótipo permanecem obscuros e são o foco desta aplicação.